ヒトiPS細胞を利用したビタミンKサイクルを標的とする発がん予防機構の研究

• 研究課題/領域番号: 22590133
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医療系薬学
• 研究機関: 名古屋市立大学 (2012); 信州大学 (2010-2011)
• 研究代表者: 中村 克徳 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 准教授 (20361363)
• 研究分担者: 松永 民秀 名古屋市立大学, 大学院・薬学研究科, 教授 (40209581) ; 大森 栄 信州大学, 医学部附属病院, 教授 (70169069)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 260千円 (直接経費: 200千円、間接経費: 60千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2010年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: ケモプリベンション / ビタミン K / iPS 細胞 / PIVKA-II / VKORC1 / ビタミンKサイクル / ヒトiPS細胞 / 発がん予防機構

研究概要

本研究は、VKORC1 などの Vitamin K サイクル関連遺伝子を解析し、Vitamin K 補充による効果的な発がん予防およびがん化学療法の研究への応用を検討した。また、ヒト iPS 細胞由来肝細胞による酵素誘導能評価を行い、発がん予防研究の評価系としての有用性を明らかにした。がんとの因果関係は不明であるものの、抗がん剤との併用の際に重要となるVitamin K 代謝酵素とワルファリン投与量の関係について明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Differentiation of monkey embryonic stem cells to hepatocytes by feeder-free dispersion culture and expression analyses of cytochrome p450 enzymes responsible for drug metabolism. (2013)
  • 著者名/発表者名: Maruyama J, Matsunaga T, Yamaori S, Sakamoto S, Kamada N, Nakamura K, Kikuchi S, Ohmori S.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 36(2) ページ: 292-298
  • NAID: 130002480763
  • 査読あり
• [雑誌論文] Differentiation of monkey embryonic stem cells to hepatocytes by feeder-free dispersion culture and expression analyses of cytochrome p450 enzymes responsible for drug metabolism. (2013)
  • 著者名/発表者名: J Maruyama
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 36 ページ: 292-298
  • 査読あり
• [雑誌論文] 心臓血管外科手術施行後のワルファリン初期投与計画におけるCYP2C9及び VKORC1の遺伝子多型情報の臨床上の意義 (2013)
  • 著者名/発表者名: 川名純一
  • 雑誌名: アプライド・セラピューティクス 巻: 4 ページ: 47-55
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of a GIST patient with modifieddose of sunitinib by measurement of plasma drug concentrations. (2012)
  • 著者名/発表者名: Hashita T, Katsuyama Y, Nakamura K, Momose Y, Komatsu D, Koide N, Miyagawa S, Nakamura T, Yamamoto K, Ohmori S.
  • 雑誌名: Oncol Lett. 巻: 4(3) ページ: 501-504
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of human embryonic stem cell-derived hepatocyte-like cells for detection of CYP1A inducers. Drug Metab Pharmacokinet. (2012)
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya H, Matsunaga T, Aikawa K, Kamada N, Nakamura K, Ichikawa H, Sasaki K, Ohmori S.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 巻: 27(6) ページ: 598-604
  • 査読あり
• [雑誌論文] Lower expression of HNF4α and PGC1α might impair rifampicin-mediated CYP3A4 induction under conditions where PXR is overexpressed in human fetal liver cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takezawa T, Matsunaga T, Aikawa K, Nakamura K, Ohmori S.
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet. 巻: 27(4) ページ: 430-438
  • NAID: 130004463268
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effect of CYP2C19 gene variations on thalidomide treated patients in Japanese. (2012)
  • 著者名/発表者名: Matsuzawa N, Nakamura K, Matsuda M, Ishida F, Ohmori S
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 35(3) ページ: 317-320
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP4F2 gene polymorphism as a contributor to warfarin maintenance dose in Japanese subjects. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakamura K, Obayashi K, Araki T, Aomori T, Fujita Y, Okada Y, Kurabayashi M, Hasegawa A, Ohmori S, Nakamura T, Yamamoto K.
  • 雑誌名: J Clin Pharm Ther 巻: 37(4) ページ: 481-485
  • 査読あり
• [雑誌論文] CYP4F2 gene polymorphism as a contributor to warfarin maintenance dose in Japanese subjects (2012)
  • 著者名/発表者名: Katsunori Nakamura
  • 雑誌名: J Clin Pharm Ther 巻: (in press) 号: 4 ページ: 481-485
  • DOI: 10.1111/j.1365-2710.2011.01317.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Treatment of a GIST patient with modified dose of sunitinib by measurement of plasma drug concentrations. (2012)
  • 著者名/発表者名: T Hashita
  • 雑誌名: Oncol Lett 巻: 4 ページ: 501-504
  • 査読あり
• [雑誌論文] Evaluation of human embryonic stem cell-derived hepatocyte-like cells for detection of CYP1A inducers. (2012)
  • 著者名/発表者名: H Tsuchiya
  • 雑誌名: Drug Metab Pharmacokinet 巻: 27 ページ: 598-604
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical screening assay for EGFR exon 19 mutations using PNA-clamp smart amplification process version 2 in lung adenocarcinoma. (2011)
  • 著者名/発表者名: Araki T, Shimizu K, Nakamura T, Baba M, Kawai Y, Nakamura K, Mitani Y, Obayashi K, Aomori T, Fujita Y, Miyamae Y, Kakegawa S, Kaira K, Lezhava A, Hayashizaki Y, Takeyoshi I, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 26(5) ページ: 1213-1219
  • 査読あり
• [雑誌論文] Determination of landiolol in human plasma by high-performance liquid chromatography with fluorescence detection. (2011)
  • 著者名/発表者名: Aomori T, Matsumoto N, Nakamura K, Fujita Y, Sekizuka M, Araki T, Nakamura T, Yamamoto K.
  • 雑誌名: Journal of Liquid Chromatography & Related Technologies. 巻: 34(19) ページ: 2411-2419
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the inhibitory profiles of itraconazole and cimetidine in cytochrome P450 3A4 genetic variants. (2011)
  • 著者名/発表者名: Akiyoshi T, Saito T, Murase S, Miyazaki M, Murayama N, Yamazaki H, Guengerich FP, Nakamura K, Yamamoto K, Ohtani H.
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 39(4) ページ: 724-728
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of CYP2C9 and VKORC1 polymorphisms on time to determine the warfarin maintenance dose (2011)
  • 著者名/発表者名: Aomori T, Obayashi K, Fujita Y, Araki T, Nakamura K, Nakamura T, Kurabayashi M, Yamamoto K.
  • 雑誌名: PHARMAZIE. 巻: 66 ページ: 222-225
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of CYP2C9 and VKORC1 polymorphisms on time to determine the warfarin maintenance dose (2011)
  • 著者名/発表者名: Aomori T, Obayashi K, Fujita Y, Araki T, Nakamura K, Nakamura T, Kurabayashi M, Yamamoto K
  • 雑誌名: PHARMAZIE 巻: 66 ページ: 1-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comparison of the inhibitory profiles of itraconazole and cimetidine in cytochrome P450 3A4 genetic variants (2011)
  • 著者名/発表者名: Akiyoshi T, Saito T, Murase S, Miyazaki M, Murayama N, Yamazaki H, Guengerich FP, Nakamura K, Yamamoto K, Ohtani H
  • 雑誌名: Drug Metab Dispos 巻: 39 ページ: 724-728
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical screening assay for EGFR exon 19 mutations using PNA-clamp smart amplification process version 2 in lung adenocarcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Takuya Araki, Kimihiro Shimizu, Tomonori Nakamura, Masaru Baba, Yuki Kawai, Katsunori Nakamura, Yasumasa Mitani, Kyoko Obayashi, Tohru Aomori, Yukiyoshi Fujita, Yohei Miyamae, Seiichi Kakegawa, Kyoichi Kaira, Alexander Lezhava, Yoshihide Hayashizaki, Izumi Takeyoshi, Koujirou Yamamoto
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 26 ページ: 1213-1219
  • DOI: 10.3892/or.2011.1391
  • 査読あり
• [雑誌論文] Usefulness of peptide nucleic acid (PNA)-clamp smart amplification process version 2 (SmartAmp2) for clinical diagnosis of KRAS codon 1 2 mutations in lung adenocarcinoma: comparison of PNA-clamp Smart Amp2 and PCR-related methods. (2010)
  • 著者名/発表者名: Araki T, Shimizu K, Nakamura K, Nakamura T, Mitani Y, O bayashi K, Fujita Y, Kakegawa S, Miyamae Y, Kaira K, Ishid ao T, Lezhava A, Hayashizaki Y, Takeyoshi I, Yamamoto K
  • 雑誌名: J. Mol. Diagn. 巻: 12(1) ページ: 118-124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacokinetic individualization of high-dose methotrexate chemothe rapy for the treatment of localized osteosarcoma. (2010)
  • 著者名/発表者名: Fujita Y, Nakamura T, Aomori T, Nishiba H, Shinozaki T, Ya nagawa T, Takagishi K, Watan abe H, Okada Y, Nakamura K, Horiuchi R. Yamamoto K
  • 雑誌名: J. Chemother. 巻: 22(3) ページ: 186-190
  • 査読あり
• [雑誌論文] ES細胞の肝細胞への分化と薬物動態試験への応用. (2010)
  • 著者名/発表者名: 松永民秀,大森栄
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 232(2) ページ: 447-457
• [学会発表] ヒト人工多能性幹細胞から分化させた肝細胞様細胞による薬物代謝酵素の酵素誘導評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村克徳、近藤祐樹、杉山留理、相川香織、松永民秀、大森栄
  • 学会等名: 日本薬学会第132年回
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] 糖原病 Ib 型患者肝非実質由来 iPS 細胞の樹立と肝臓、好中球への分化誘導及び機能評価. (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤大介, 前田徹, 伊藤哲哉, 松村治穂, 中村克徳, 絵野沢伸, 齋藤伸治, 松永民秀.
  • 学会等名: 日本人類遺伝学会 第57回大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Small Molecule Compounds Enhance Differentiation to Hepatocytes from induced Pluripotent Stem Cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kondo, Takahiro Iwao, Sachimi Yoshihashi, Kayo Mimori, Ruri Sugiyama, Takamitsu Sasaki, Kiyoshi Nagata, Kouichi Kurose, Takuro Niwa, Satoshi Yamaori, Shigeru Ohmori, Katsunori Nakamura, Tamihide Matsunaga
  • 学会等名: 第27回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 船堀
• [学会発表] Generation of Human Induced Pluripotent Stem Cell Derived Enterocytes with Peptide Transport Function. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Iwao, Kiyoshi Nagata, Katsunori Nakamura, Tamihide Matsunaga.
  • 学会等名: 第27回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 妊婦に対するお薬相談 妊娠と薬情報センター拠点病院に参加して (2012)
  • 著者名/発表者名: 竹田晶子, 村田稔弥, 鳥羽美恵, 丸山順也, 中村克徳, 百瀬泰行, 金井誠, 大森栄.
  • 学会等名: 日本薬学会第132 年会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] ヒト人工多能性幹細胞から分化させた肝細胞による薬物代謝酵素の酵素誘導評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中村克徳, 近藤祐樹, 杉山留理, 相川香織, 松永民秀, 大森 栄
  • 学会等名: 日本薬学会第132 年会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] CYP3A4 各種変異型分子種の代謝活性に対する MBI 阻害剤の阻害強度の比較. (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤 真理恵, 秋好 健志, 村瀬 沙織, 宮崎 光江, 中村 克徳, 中村 智徳, Guengerich F. Peter, 山本 康次郎, 大谷壽一.
  • 学会等名: 日本薬学会第132 年会
  • 発表場所: 札幌市
• [学会発表] Small Molecule Compounds Enhance Differentiation to Hepatocytes from induced Pluripotent Stem Cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuki Kondo
  • 学会等名: 第27回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: タワーホール船堀
• [学会発表] Generation of Human Induced Pluripotent Stem Cell Derived Enterocytes with Peptide Transport Function. (2012)
  • 著者名/発表者名: Takahiro Iwao
  • 学会等名: 第27回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: タワーホール船堀
• [学会発表] 遺伝薬理学を用いた個別化医療の推進に関する研究. (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村克徳, 大森栄
  • 学会等名: 2011年度中部乳酸菌研究会
  • 発表場所: 新潟市
• [学会発表] 正常ヒト胎児肝細胞の CYP3A 発現に及ぼす擬似低酸素誘導化合物デフェロキサミンの影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 青沼安希子,鈴木英二,中村克徳,松永民秀,大森栄
  • 学会等名: 日本薬学会第131 年会
  • 発表場所: 静岡市
• [学会発表] 大型類人猿の肝薬物代謝酵素の特性について (2011)
  • 著者名/発表者名: 星山望,中村克徳,松永民秀,大森栄
  • 学会等名: 日本薬学会第131 年会
  • 発表場所: 静岡市
• [学会発表] 正常ヒト胎児肝細胞の CYP3A 発現に対する擬似低酸素誘導化合物の効果. (2010)
  • 著者名/発表者名: 青沼安希子,鈴木英二,中村克徳,松永民秀,大森栄.
  • 学会等名: 第20回日本病院薬剤師会東海ブロック学術大会・平成22年度 日本薬学東海支部例会
  • 発表場所: 静岡市
  • 年月日: 2010-11-28
• [学会発表] サルES細胞の肝細胞への分化と薬物動態研究 (2010)
  • 著者名/発表者名: 丸山順也,坂本栄,松永民秀,中村克徳,菊池伸次,大森栄
  • 学会等名: 第25回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 大宮市
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] ヒトES由来肝細胞のCYPIA誘導剤検出系としての評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 土屋広行,松永民秀,中村克徳,市川比奈子,佐々木克典,大森栄
  • 学会等名: 第25回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 大宮市
  • 年月日: 2010-10-09
• [学会発表] 遺伝子多型を考慮したサリドマイド適正使用の試み. シンポジウム 20 病院薬剤師による薬物治療個別化への遺伝子情報の活用 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村克徳,松澤直樹,大森 栄
  • 学会等名: 第20回日本医療薬学会年会,シンポジスト
  • 発表場所: 千葉市
• [学会発表] 腎細胞癌患者におけるスニチニブ血中濃度と副作用の相関性. (2010)
  • 著者名/発表者名: 坡下真大,勝山義彦,松澤直樹,井上博夫,栗崎功己,田辺智明,中村克徳,百瀬泰行,西沢 理,大森栄.
  • 学会等名: 第20回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 千葉市
• [学会発表] ビタミン K 代謝の個人差と血栓塞栓症発症リスク因子の解析. (2010)
  • 著者名/発表者名: 中村克徳, 大森栄
  • 学会等名: 2010年度中部乳酸菌研究会
  • 発表場所: 松本市
• [学会発表] サル ES 細胞の肝細胞への分化と薬物動態研究 (DIFFERENTIATION OF MONKEY EMBRYONIC STEM CELLS TO HEPATOCYTES AND PHARMACOKINETIC STUDIES). (2010)
  • 著者名/発表者名: 丸山順也, 坂本栄, 松永民秀, 中村克徳, 菊池伸次, 大森栄
  • 学会等名: 第25回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 大宮市
• [学会発表] ヒト ES 由来肝細胞の CYP1A 誘導剤検出系としての評価(EVALUATION OF HUMAN EMBRYONIC STEM CELLS- DERIVEDHEPATOCYTES TO DETECTION SYSTEM OF CYPIA INDUCER). (2010)
  • 著者名/発表者名: 土屋広行, 松永民秀, 中村克徳, 市川比奈子, 佐々木克典, 大森栄
  • 学会等名: 第25回日本薬物動態学会年会
  • 発表場所: 大宮市
• [学会発表] CYP2C19 遺伝子多型によるサリドマイド体内動態変化に関する研究. (2010)
  • 著者名/発表者名: 松澤直樹,中村克徳,百瀬泰行,松永民秀,松田正之,大森 栄
  • 学会等名: 第37回日本トキシコロジー学会学術年会
  • 発表場所: 宜野湾市
• [学会発表] HPLC-UV 検出器を用いた Sunitinib および活性代謝物N-desethylsunitinib 血中濃度測定法の確立と臨床応用. (2010)
  • 著者名/発表者名: 勝山善彦,坡下真大,松澤直樹,中村克徳,西澤 理,大森 栄.
  • 学会等名: 第27回日本 TDM 学会学術大会
  • 発表場所: 札幌市
• [図書] 薬物代謝学医療薬学・医薬品開発の基礎として第3版2.薬物の代謝反応 (2010)
  • 著者名/発表者名: 大森栄(分担執筆)
  • 総ページ数: 26
  • 出版者: 東京化学同人
• [備考]
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/faculty/medicine/department/master/i-pharm/results.html
• [備考]
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/graduate/medicine/master/m-science/yakuzai.html
• [備考]
  • URL: http://www.shinshu-u.ac.jp/graduate/medicine/doctoral/m-science/rinsyo.html