C 型肝炎ウイルスによる B 細胞蛋白質チロシンリン酸化への影響

• 研究課題/領域番号: 22590285
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 福井大学
• 研究代表者: 定 清直 福井大学, 医学部, 教授 (10273765)
• 研究分担者: 千原 一泰 福井大学, 医学部, 准教授 (00314948) ; 竹内 健司 福井大学, 医学部, 助教 (40236419)
• 連携研究者: 堀田 博 神戸大学, 大学院・医学研究科, 教授 (40116249)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2012年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: 分子病態学 / C型肝炎ウイルス / シグナル伝達 / チロシンキナーゼ / 糖尿病 / プロテオーム解析

研究概要

B細胞におけるC型肝炎ウイルス(HCV)による病原性発現機構として、ウイルス蛋白質のチロシンリン酸化に着目、NS5A蛋白質がB細胞で癌や免疫系のシグナル伝達を調節するチロシンキナーゼFynに会合し活性化することを見出した。B細胞の機能障害や免疫監視機構への影響が示唆された。またプロテオーム解析にて、HCVの複製が血糖コントロールやAMP依存性プロテインキナーゼにより調節されていることを見出した。

研究成果

• [雑誌論文] HCV NS5A protein containing potential ligands for both Src homology 2 and 3 domains enhances autophosphorylation of Src family kinase Fyn in B cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, K., Takeuchi, K., Chihara, K., Horiguchi, T., Sun, X., Deng, L., Shoji, I., Hotta, H., and Sada, K
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 7(10)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spleen tyrosine kinase (Syk)の生理的役割とその阻害薬の作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 千原一泰, 中島謙治, 竹内健司, 定 清直
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 47(6) ページ: 694-699
• [雑誌論文] Syk 阻害薬. 特集 リウマチ治療薬の新展開 (2012)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 雑誌名: 医薬ジャーナル 巻: 48(6) ページ: 1531-1534
  • NAID: 40019349577
• [雑誌論文] Syk 阻害薬-チロシンキナーゼSykの基礎と臨床-. 炎症疾患におけるキナーゼ阻害薬の進歩 (2012)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 240(7) ページ: 567-570
• [雑誌論文] 次世代低分子化合物:Syk 阻害薬. 特集 関節リウマチの最新情報-寛解を目指した診断と治療の新展開- (2012)
  • 著者名/発表者名: 中島謙治, 千原一泰, 竹内健司, 定 清直
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 67(2) ページ: 101-106
• [雑誌論文] HCV NS5A protein containing potential ligands for both Src homology 2 and 3 domains enhances autophosphorylation of Src family kinase Fyn in B cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7(10) 号: 10 ページ: e46634-e46634
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0046634
  • 査読あり
• [雑誌論文] Spleen tyrosine kinase (Syk)の生理的役割とその阻害薬の作用. (2012)
  • 著者名/発表者名: 千原一泰
  • 雑誌名: リウマチ科 巻: 47(6) ページ: 694-699
• [雑誌論文] Syk阻害薬. (2012)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 雑誌名: 医薬ジャーナル 巻: 48(6) ページ: 1531-1534
  • NAID: 120005463375
• [雑誌論文] 次世代低分子化合物:Syk阻害薬.特集関節リウマチの最新情報-寛解を目指した診断と治療の新展開- (2012)
  • 著者名/発表者名: 中島謙治
  • 雑誌名: 最新医学 巻: 67(2) ページ: 101-106
• [雑誌論文] Syk阻害薬-チロシンキナーゼSykの基礎と臨床-.炎症疾患におけるキナーゼ阻害薬の進歩 (2012)
  • 著者名/発表者名: 定清直
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 240(7) ページ: 567-570
• [雑誌論文] Association of 3BP2 with SHP-1 regulates SHP-1-mediated production of TNF-α in RBL-2H3 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Chihara, K., Nakashima, K., Takeuchi, K., and Sada, K
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16(12) ページ: 1133-1145
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of hepatitis C virus replication through AMP-activated protein kinase-dependent and independent pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, K., Takeuchi, K., Chihara, K., Hotta, H., and Sada, K
  • 雑誌名: Microbiol. Immunol 巻: 55(11) ページ: 774-782
  • 査読あり
• [雑誌論文] Enhancement of B cell receptor signaling by a point mutation of adaptor protein 3BP2 identified in human inherited disease cherubism (2011)
  • 著者名/発表者名: Ogi, K., Nakashima, K., Chihara, K., Takeuchi, K., Horiguchi, T., Fujieda, S., and Sada, K
  • 雑誌名: Genes Cells 巻: 16(9) ページ: 951-960
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effect of Acai (Euterpe oleracea Mart.) pulp on IgE-mediated mast cell activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi, T., Ishiguro, N., Chihara, K., Ogi, K., Nakashima, K., Sada, K., and Hori-Tamura, N
  • 雑誌名: J. Agric. Food. Chem 巻: 59(10) ページ: 5595-5601
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibitory effect of Acai (Euterpe oleracea Mart.) pulp on IgE-mediated mast cell activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Horiguchi, T.
  • 雑誌名: J.Agric.Food.Chem. 巻: 59(10) ページ: 5595-5601
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of hepatitis C virus replication through AMP-activated protein kinase-dependent and -independent pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, K.
  • 雑誌名: Microbiol.Immunol. 巻: 55(11) 号: 11 ページ: 774-782
  • DOI: 10.1111/j.1348-0421.2011.00382.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 関節リウマチ治療におけるSyk阻害薬の可能性を探る. 特集 次世代の低分子量化合物は生物学的製剤を超えることができるか (2010)
  • 著者名/発表者名: 千原一泰, 定 清直
  • 雑誌名: 分子リウマチ治療 巻: 3(4) ページ: 186-189
  • NAID: 40017367198
• [雑誌論文] C 型肝炎ウイルスの病原性発現 機 構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 雑誌名: 小児感染免疫 巻: 22(1) ページ: 35-41
  • NAID: 10026419798
• [雑誌論文] C型肝炎ウイルスの病原性発現機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 定清直
  • 雑誌名: 小児感染免疫 巻: 22(1) ページ: 35-41
  • NAID: 10026419798
• [雑誌論文] 関節リウマチ治療におけるSyk阻害薬の可能性を探る (2010)
  • 著者名/発表者名: 千原一泰
  • 雑誌名: 分子リウマチ治療 巻: 3(4) ページ: 186-189
• [学会発表] C型肝炎ウイルスNS5A蛋白質のSrc homology 2/3ドメイン結合能とB細胞での発現によるSrcファミリーキナーゼFynの活性化 (2012)
  • 著者名/発表者名: 中島謙治, 竹内 健司, 千原一泰, 堀口朋子, 孫雪東, Lin Deng, 勝二郁夫, 堀田 博, 定 清直
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] C型肝炎ウイルスNS5AはB細胞のチロシンキナーゼFynを活性化する (2012)
  • 著者名/発表者名: 中島謙治, 竹内健司, 千原一泰, 堀口朋子, 孫 雪東, Lin Deng, 勝二郁夫, 堀田 博, 定 清直
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2012-11-14
• [学会発表] Syk 標的治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 学会等名: 第40回日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-09-27
• [学会発表] HCV NS5A protein containing potential ligands for both Src homology 2 and 3 domains enhances autophosphorylation of Src family kinase Fyn in B cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, K., Takeuchi, K., Chihara, K., Horiguchi, T., Sun, X., Deng, L., Shoji, I., Hotta, H., and Sada, K
  • 学会等名: IUBMB&FEBS
  • 発表場所: Sevilla, Spain
  • 年月日: 2012-09-06
• [学会発表] Syk 阻害薬. SLE の新規治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 学会等名: 第56回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2012-04-27
• [学会発表] C 型肝炎ウイルス研究の今日的話題 (2012)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 学会等名: 第2回医学教育アフリカ支援国際セミナー
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] C型肝炎ウイルス研究の今日的話題 (2012)
  • 著者名/発表者名: 定清直
  • 学会等名: 第2回医学教育アフリカ支援国際セミナー
  • 発表場所: 福井(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-17
• [学会発表] Syk阻害薬. (2012)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 学会等名: 第56回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] HCV NS5A protein containing potential ligands for both Src homology 2 and 3 domains enhances autophosphorylation of Src family kinase Fyn in B cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Sada, K.
  • 学会等名: IUBMB&FEBS
  • 発表場所: Sevilla, Spain
• [学会発表] Syk標的治療. (2012)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 学会等名: 第40回日本臨床免疫学会
  • 発表場所: 東京
  • 招待講演
• [学会発表] 第60回日本ウイルス学会学術集会 (2012)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 学会等名: C型肝炎ウイルスNS5AはB細胞のチロシンキナーゼFynを活性化する.
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] 第35回日本分子生物学会年会 (2012)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 学会等名: C型肝炎ウイルスNS5A蛋白質のSrc homology 2/3ドメイン結合能とB細胞での発現によるSrcファミリーキナーゼFynの活性化.
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Association of 3BP2 with SHP-1 regulates SHP-1-mediated production of TNF- in RBL-2H3 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 千原一泰, 中島謙治, 竹内健司, 定 清 直
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会(MBSJ2011)
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Association of 3BP2 with SHP-1 regulates SHP-1-mediated production of TNF-α in RBL-2H3 cells (2011)
  • 著者名/発表者名: 千原一泰
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-12-16
• [学会発表] Inhibition of hepatitis C virus replication through AMP-activated protein kinase-dependent and independent pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, K., Takeuchi, K., Chihara, K., Hotta, H., and Sada, K
  • 学会等名: IUMS 2011
  • 発表場所: Sapporo, Japan
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Syk の基礎と臨床新しい標的分子と疾患制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 学会等名: 第39回日本臨床免疫学会総会(免疫疾患学会連合2011)
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Sykの基礎と臨床新しい標的分子と疾患制御 (2011)
  • 著者名/発表者名: 定清直
  • 学会等名: 第39回日本臨床免疫学会総会
  • 発表場所: 東京(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] Inhibition of hepatitis C virus replication through AMP-activated protein kinase-dependent and independent pathways (2011)
  • 著者名/発表者名: Nakashima, K.
  • 学会等名: IUMS 2011
  • 発表場所: Sapporo
  • 年月日: 2011-09-15
• [学会発表] 次世代低分子化合物を用いた治療-Syk 阻害薬- (2011)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-07-19
• [学会発表] 次世代低分子化合物を用いた治療-Syk阻害薬-.Next Decade Symposium 3「新しい病因・病態・治療法を探る-あらたな関節リウマチ治療標的分子-」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 定清直
  • 学会等名: 第55回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-19
• [学会発表] C 型肝炎ウイルス複製におけるエネルギーセンサーAMPKの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中島謙治, 竹内健司, 千原一泰, 堀田博, 定 清直
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第29回大会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] C型肝炎ウイルス複製におけるエネルギーセンサーAMPKの役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中島謙治
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第29回大会
  • 発表場所: 金沢
  • 年月日: 2011-05-28
• [学会発表] Tyrosine phosphorylation of 3BP2 regulates BCR-mediated activation of NFAT (2011)
  • 著者名/発表者名: Sada, K., Nakashima, K., Ogi, K., and Chihara, K
  • 学会等名: Immunology 2011
  • 発表場所: San Francisco, USA
  • 年月日: 2011-05-15
• [学会発表] Tyrosine phosphorylation of 3BP2 regulates BCR-mediated activation of NFAT (2011)
  • 著者名/発表者名: Sada, K.
  • 学会等名: Immunology 2011
  • 発表場所: San Francisco
  • 年月日: 2011-05-15
• [学会発表] アダプタータンパク質の点突然変異によるB細胞シグナル伝達への影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 扇 和弘, 中島謙治, シュクラウパサナ, 千原一泰, 藤枝重治, 定 清直
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] ハスカップ果実によるマスト細胞の脱顆粒抑制機構の解析 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石黒奈穂子, 堀口朋子, 福本菜奈子, 定 清直, 田村(堀)奈緒子
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] エネルギーセンサーAMPKの活性化によるC型肝炎ウイルス複製の抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中島謙治, 竹内健司, 千原一泰, 堀田 博, 定 清直
  • 学会等名: BMB2010
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] エネルギーセンサーAMPKの活性化によるC型肝炎ウイルス複製の抑制 (2010)
  • 著者名/発表者名: 中島謙治, 竹内健司, 千原一泰, 堀田 博, 定 清直
  • 学会等名: 第58回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
  • 年月日: 2010-11-07
• [学会発表] アダプタータンパク質の点突然変異によるB細胞シグナル伝達の増強 (2010)
  • 著者名/発表者名: 扇 和弘, 羽溪朋子, 中島謙治, Upasana Shukla, 千原一泰, 藤枝重治, 定 清直
  • 学会等名: 日本生化学会北陸支部第28回大会
  • 発表場所: 福井
  • 年月日: 2010-05-29
• [学会発表] Syk 阻害剤 (2010)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会総会・学術集会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] Syk阻害剤 (2010)
  • 著者名/発表者名: 定清直
  • 学会等名: 第54回日本リウマチ学会総会
  • 発表場所: 神戸 招待講演
  • 年月日: 2010-04-24
• [学会発表] C 型肝炎ウイルスの病原性発現機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 定 清直
  • 学会等名: 第84回日本感染症学会総会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2010-04-05
• [学会発表] C型肝炎ウイルスの病原性発現機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 定清直
  • 学会等名: 第84回日本感染症学会総会
  • 発表場所: 京都 招待講演
  • 年月日: 2010-04-05
• [備考]
  • URL: http://biseibutu.labos.ac/
• [備考]
  • URL: http://biseibutu.labos.ac
• [備考]
  • URL: http://www.med.u-fukui.acjp/biseibutu/