システイン生合成系破綻により発症する急性筋萎縮症の病態解明とその制御法創出

• 研究課題/領域番号: 22590292
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 病態医化学
• 研究機関: 慶應義塾大学
• 研究代表者: 石井 功 慶應義塾大学, 薬学部, 准教授 (90292953)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2010年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
• キーワード: システイン / 筋萎縮症 / ホモシステイン / アミノ酸代謝 / 硫化水素 / オートファジー / ミオパシー / イメージング / 筋原性筋萎縮 / 神経原性筋萎縮 / 分枝鎖アミノ酸 / グルタチオン / タウリン / 筋萎縮 / ミオパチー / アミノ酸飢餓 / 遺伝子改変 / シスタチオニン尿症 / リスクファクター / 心血管病

研究概要

システイン生合成の最終酵素であるシスタチオニンγリアーゼ(CTH)の遺伝子欠損マウスを作成し、本マウスにシステイン(シスチン)欠乏食を与えると急性の筋萎縮症が発症することを見出した。病理学的・免疫組織学的・生化学的解析により、本病態がシステイン不足による筋タンパク質の過度の自食(Autophagy)による筋原性(神経原性ではない)筋萎縮症であることを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Methionine excess in diet induces acute lethal hepatitis in mice lacking cystathionine gamma-lyase, an animal model of cystathioninuria. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamada H, Akahoshi N, Kamata S, Hagiya Y, Hishiki T, Nagahata Y, Matsuura T, Takano N, Mori M, Ishizaki Y, Izumi T, Kumagai Y, Kasahara T, Suematsu M, Ishii I
  • 雑誌名: Free Radic Biol Med 巻: 52 号: 9 ページ: 1716-1726
  • DOI: 10.1016/j.freeradbiomed.2012.02.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Hypoxic regulation of the cerebral microcirculation is mediated by a carbon monoxide-sensitive hydrogen sulfide pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Morikawa T., Kajimura M., Nakamura T., Hishiki T., Nakanishi T., Yukutake Y., Nagahata Y., Ishikawa M., Hattori K., Takenouchi T., Takahashi T., Ishii I., Matsubara K., Kabe Y., Uchiyama S., Nagata E., Gadalla M.M., Snyder S.H., Suematsu M.
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci USA 巻: 109 号: 4 ページ: 1293-1298
  • DOI: 10.1073/pnas.1119658109
  • 査読あり
• [雑誌論文] TOF-SIMS imaging of halide/thiocyanate anions and hydrogen sulfide in mouse kidney sections using silver-deposited plate (2012)
  • 著者名/発表者名: Akahoshi N., Ishizaki I., Naya M., Maekawa T., Yamozoe S., Horiuchi T., Kajimura M., Ohashi Y., Suematsu M., Ishii I.
  • 雑誌名: Anal Bioanal Chem 巻: 402 号: 5 ページ: 1859-1864
  • DOI: 10.1007/s00216-011-5647-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protein phosphorylation involved in the gene expression of the hydrogen sulphide producing enzyme cystathionine γ-lyase in the pancreatic β-cell (2012)
  • 著者名/発表者名: Taniguchi S, Kimura T, Umeki T, Kimura Y, Kimura H, Ishii I, Itoh N, Naito Y, Yamamoto H, Niki I
  • 雑誌名: Mol.Cell.Endocrinol. 巻: 350 号: 1 ページ: 31-38
  • DOI: 10.1016/j.mce.2011.11.016
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pyrvinium pamoate inhibits proliferation of myeloma/erythroleukemia cells by suppressing mitochondrial respiratory complex I and STAT3 (2012)
  • 著者名/発表者名: Harada Y, Ishii I, Hatake K, Kasahara T
  • 雑誌名: Cancer Lett 巻: 319 号: 1 ページ: 83-88
  • DOI: 10.1016/j.canlet.2011.12.034
  • 査読あり
• [雑誌論文] Triacylglycerol/phospholipid molecular species profiling of fatty livers and regenerated non-fatty livers in cystathionine beta-synthase-deficient mice, an animal model for homocysteinemia/homocystinuria. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Kubo A, Akahoshi N, Yamada H, Miura N, Hishiki T, Nagahata Y, Matsuura T, Suematsu M, Taguchi R, Ishii I
  • 雑誌名: Anal Bioanal Chem 巻: 400 号: 7 ページ: 1853-1863
  • DOI: 10.1007/s00216-011-4703-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Frequent spontaneous seizures followed by spatial working memory/anxiety deficits in mice lacking sphingosine 1-phosphate receptor 2 (2011)
  • 著者名/発表者名: Noriyuki Akahoshi, Yasuki Ishizaki, Hiroki Yasuda, Yoshiya L.Murashima, Toshikazu Shinba, Kaoru Goto, Toshiyuki Himi, Jerold Chun, Isao Ishii
  • 雑誌名: Epilepsy & Behavior 巻: 22 号: 4 ページ: 659-665
  • DOI: 10.1016/j.yebeh.2011.09.002
  • 査読あり
• [雑誌論文] Triacylglycerol/phospholipid molecular species profiling of fatty livers and regenerated non-fatty livers in cystathionine beta-synthease-deficient mice, an animal model for homocysteinemia/homocytinuria. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ikeda K, Kubo A, Akahoshi N, Yamada H, Miura N, Hishiki T, Nagahata Y, Matsuura T, Suematsu M, Taguchi R, Ishii I
  • 雑誌名: Anal.Bioanal.Chem. 巻: (印刷中)
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cystathionine gamma-lyase-deficient mice require dietary cysteine to protect against acute lethal myopathy and oxidative injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii I, Akahoshi N, Yamada H, Nakano S, Izumi T, Suematsu M
  • 雑誌名: J Biol Chem 巻: 285 号: 34 ページ: 26358-26368
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.147439
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cystathionine gamma-lyase-deficient mice require dietary cysteine to protect against acute lethal myopathy and oxidative injury. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ishii I, Akahoshi N, Yamada H, Nakano S, Izumi T, Suematsu M
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 285 ページ: 26358-26368
  • 査読あり
• [学会発表] 欠乏アミノ酸種により異なる飢餓応答の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 鎌田祥太郎、上條健太、落合崇人、森田珠子、吉冨友里香、萩谷至史、山本隼也、笠原忠、石井功
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-29
• [学会発表] マウス臓器種により異なる飢餓応答の解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 山本隼也、萩谷至史、鎌田祥太郎、笠原忠、石井功
  • 学会等名: 日本薬学会第133 年会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2013-03-28
• [学会発表] メチオニン肝毒性に対するトランススルフレーション経路の保護的効果 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石井功、山田秀典、赤星軌征、鎌田祥太郎、萩谷至史、菱木貴子、長畑善子、松浦友美、高野直治、笠原忠、末松誠
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] 銀蒸着板-TOF-SIMS解析によるマウス腎臓のハロゲン/チオシアン酸イオン及び硫化水素分布のイメージング. (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤星軌征、石崎逸子、納谷昌之、前川敏彦、山添省吾、堀内正、梶村眞弓、大橋善治、末松誠、 石井功
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] Cys生合成系破綻マウスにおける高 Met 餌による急性肝炎誘導 (2012)
  • 著者名/発表者名: 石井功、鎌田祥太郎、萩谷至史、笠原忠、山田秀典、赤星軌征、菱木貴子、長畑善子、松浦友美、高野直治、末松誠
  • 学会等名: 日本アミノ酸学会第6回学術大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2012-09-29
• [学会発表] アセトアミノフェン肝障害におけるシステイン生合成系の役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 萩谷至史、鎌田祥太郎、山本隼也、笠原忠、石井功
  • 学会等名: 日本アミノ酸学会第6回学術大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2012-09-28
• [学会発表] 必須アミノ酸種による差動的アミノ酸飢餓応答 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森田珠子、上條健太、落合崇人、吉冨友里香、鎌田祥太郎、萩谷至史、山本隼也、笠原忠、石井功
  • 学会等名: 日本アミノ酸学会第6回学術大会
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2012-09-28
• [学会発表] Transsulfuration is essential for fasting-induced cardioprotectionagainst ischemia/reperfusion injury. (2012)
  • 著者名/発表者名: 中埜信太郎、新村健、玉城佳代子、西村重敬、赤星軌征、末松誠、 石井功
  • 学会等名: 第33回内藤カンファレンス
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2012-06-27
• [学会発表] Cystathionine gamma-lyase -deficient mice as an animal model of cystathioninuria. (2012)
  • 著者名/発表者名: Isao Ishii
  • 学会等名: Advances and controversies in B-vitamins and choline.
  • 発表場所: Leipzig, Germany.
  • 年月日: 2012-03-08
• [学会発表] Cystathionine gamma-lyase-deficient mice as an animal model of cystathioninuria/-emia (2012)
  • 著者名/発表者名: Isao Ishii
  • 学会等名: Advances and Controversies in B-Vitamins and Choline
  • 発表場所: ライプチヒ大学(ドイツ)
  • 年月日: 2012-03-08
• [学会発表] 銀蒸着板-TOF-SIMS解析によるマウス腎臓のハロゲン/チオシアン酸イオン及び硫化水素イメージング (2012)
  • 著者名/発表者名: 赤星軌征
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Pathophysiology of impaired cysteine biosynthesis and hydrogen sulfide production (2011)
  • 著者名/発表者名: 石井功
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会.
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] Pathophysiology of impaired cysteine biosynthesis and hydrogen sulfide (H2S) production (2011)
  • 著者名/発表者名: 石井功
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)(招待講演)
  • 年月日: 2011-09-21
• [学会発表] システイン生合成・硫化水素産生系の破綻による病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石井功
  • 学会等名: 第2回日本学術振興会レドックス・ライフイノベーション第170 委員会 Redox Signal Forum
  • 発表場所: 小樽
  • 年月日: 2011-07-09
• [学会発表] システイン生合成・硫化水素産生系の破綻によるマウス病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石井功
  • 学会等名: 第2回日本学術振興会レドックス・ライフイノベーション第170委員会
  • 発表場所: オーセントホテル小樽(北海道)(招待講演)
  • 年月日: 2011-07-09
• [学会発表] システイン生合成・硫化水素産生系の破綻によるマウス病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石井功
  • 学会等名: 第11回日本 NO 学会学術集会シンポジウム
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] システイン生合成・硫化水素産生系の破綻によるマウス病態 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石井功
  • 学会等名: 第11回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 昭和薬科大学(東京都)(招待講演)
  • 年月日: 2011-05-13
• [学会発表] Diet-induced acute lethal myopathy in mice lacking cystathionine gamma-lyase (2010)
  • 著者名/発表者名: 石井功、赤星軌征、山田秀典、中埜信太郎、和泉孝志、末松誠
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸.
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] Diet-induced acute lethal myopathy in mice lacking cystathionine gamma-lyase. (2010)
  • 著者名/発表者名: 石井功、赤星軌征、山田秀典、中埜信太郎、和泉孝志、末松誠
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-10
• [学会発表] 高ホモシステイン血症マウスにおける妊娠高血圧症と蛋白尿 (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤星軌征、末松誠、石井功.
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Pregnancy-induced hypertension and proteinuria in hyperhomocysteinemic mice (2010)
  • 著者名/発表者名: 赤星軌征、末松誠、石井功
  • 学会等名: 第83回日本生化学会大会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] システイン生合成系の破綻による病態. (2010)
  • 著者名/発表者名: 石井功、赤星軌征、山田秀典、久保亜紀子、末松誠、池田和貴、田口良
  • 学会等名: 第35回日本医用マススペクトル学会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2010-09-09
• [学会発表] システイン生合成系の破綻による病態 (2010)
  • 著者名/発表者名: 石井功、赤星軌征、山田秀典、末松誠
  • 学会等名: 第35回日本医用マススペクトル学会
  • 発表場所: 金城学院大学(名古屋)
  • 年月日: 2010-09-09
• [学会発表] 欠乏必須アミノ酸種により異なるアミノ酸飢餓応答の解析
  • 著者名/発表者名: 鎌田祥太郎
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] マウス臓器種により異なる飢餓応答の解析
  • 著者名/発表者名: 山本隼也
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] システイン生合成系破綻マウスにおける高メチオニン餌による急性肝炎誘導
  • 著者名/発表者名: 石井功
  • 学会等名: 日本アミノ酸学会第6回学術大会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] アセトアミノフェン肝障害におけるシステイン生合成系の役割
  • 著者名/発表者名: 萩谷至史
  • 学会等名: 日本アミノ酸学会第6回学術大会
  • 発表場所: 千葉
• [学会発表] 必須アミノ酸種による差動的アミノ酸飢餓応答
  • 著者名/発表者名: 森田珠子
  • 学会等名: 日本アミノ酸学会第6回学術大会
  • 発表場所: 千葉
• [図書] Methionine: Biosynthesis, Chemical Structure and Toxicity (2013)
  • 著者名/発表者名: Kamata S
  • 総ページ数: 197
  • 出版者: NOVA Publishers
• [図書] Protective roles of transsulfuration against methionine toxicity. Methionine: Biosynthesis, Chemical Structure and Toxicity, Chapter 8
  • 著者名/発表者名: Kamata S and Ishii I.
  • 出版者: Nova Science Publishers, Inc.
• [備考]
  • URL: http://www.pha.keio.ac.jp/laboratory/laboratory14.html