cystatinーCは、どのようにしてCD4非依存性HIV感染を促進するのか?

• 研究課題/領域番号: 22590416
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: ウイルス学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 久保 嘉直 長崎大学, 大学院・医歯薬学総合研究科, 准教授 (30273527)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2012年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2011年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2010年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: HIV / cystatin-C / カテプシンB / 自然免疫 / ヒト免疫不全症ウイルス / エンドソーム / インターフェロン / エンドサイトーシス

研究概要

CD4非依存性HIV感染耐性のHeLa細胞を感染感受性に変換する細胞因子を同定した。カテプシン蛋白質分解酵素の阻害因子cystatin-Cであった。cystatin-Cや低分子量カテプシン阻害剤CA-074Meは、CD4非依存性HIV感染を促進した。CD4非依存性HIV感染は、エンドサイトーシス阻害剤によって低下したので、エンドソームに取り込まれた後、細胞内に侵入すると思われる。エンドソーム内のカテプシン活性が高いと、HIV粒子が分解され、感染が抑制されるのであろう。マウス白血病ウイルス(MLV)感染もエンドソームを経由することが既に知られている。しかし、MLV感染は、CA-074Meによって低下したので、CD4非依存性HIVと異なり、カテプシンを必要とする。また、XC細胞におけるMLV感染はエンドソーム酸性化阻害剤によって低下しないので、エンドソームを経由しないと古くから考えられてきた。しかし、XC細胞におけるMLV感染もエンドソームを経由し、エンドソーム酸性化なしにカテプシンが活性化されることによってエンドソーム酸性化非依存性のMLV感染がおこることが明らかとなった。

研究成果

• [雑誌論文] CXCR4-tropic, but not CCR5-tropic, human immunodeficiency virus infection is inhibited by the lipid raft-associated factors, acyclic retinoid analogs, and cholera toxin B subunit (2013)
  • 著者名/発表者名: H. Kamiyama, K. Kakoki, S. Shigematsu, M. Izumida, Y. Yashima, Y. Tanaka, H. Hayashi, T. Matsuyama, H. Sato, N. Yamamoto, T. Sano, Y. Shidoji, Y. Kubo
  • 雑誌名: AIDS Res.Hum.Retrovir. 巻: 29 号: 2 ページ: 279-88
  • DOI: 10.1089/aid.2012.0174
  • NAID: 120006985740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Alarin but not its alternative-splicing form, GALP (Galanin- like peptide) has antimicrobial activity. (2013)
  • 著者名/発表者名: A. Wada, Y. Kuboら
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communication 巻: 434 号: 2 ページ: 223-227
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.03.045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Serum starvation activates NF-kB through G protein B2 subunit-mediated signal (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Kohno, Y. Kubo, K. Yasui, M. Haraguchi, S. Shigematsu, K.J. Chua, T. Matsuyama, H. Hayashi.
  • 雑誌名: DNA Cell Biol 巻: 31 号: 11 ページ: 1636-44
  • DOI: 10.1089/dna.2012.1666
  • 査読あり
• [雑誌論文] Retrovirus entry by endocytosis and cathepsinproteases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Kubo, H. Hayshi, T. Matsuyama, H. Sato, N. Yamamoto.
  • 雑誌名: Adv.Virol. 巻: 2012 ページ: 640894-640894
  • DOI: 10.1155/2012/640894
  • NAID: 120006985742
  • 査読あり
• [雑誌論文] CD4-independent human immunodeficiency virus infection involves participation of endocytosis and cathepsin B (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Yoshii, H. Kamiyama, K. Goto, K. Oishi, N. Katsunuma, Y. Tanaka, H. Hayashi, T. Matsuyama, H. Sato, N. Yamamoto, Y. Kubo
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 号: 4 ページ: e19352-e19352
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0019352
  • NAID: 120006985096
  • 査読あり
• [雑誌論文] Infection of XC Cells by MLVs and Ebola Virus Is Endosome-Dependent but Acidification-Independent (2011)
  • 著者名/発表者名: 神山陽香, 岩尾正倫, 久保嘉直, 他
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 6 号: 10 ページ: e26180-e26180
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0026180
  • NAID: 120006985272
  • 査読あり
• [雑誌論文] Surfactant protein C G100S mutation causes familial pulmonary fibrosis in Japanese kindred (2011)
  • 著者名/発表者名: Ono S, Tanaka T, Ishida M, Kinoshita A, Fukuoka J, Takaki M, Sakamoto N,Ishimatsu Y, Kohno S, Hayashi T, Senba M, Yasunami M, Kubo Y, Yoshida LM, Kubo H, Ariyoshi K, Yoshiura K, Morimoto K.
  • 雑誌名: Eur Respir J 巻: 38 号: 4 ページ: 861-869
  • DOI: 10.1183/09031936.00143610
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis, structure-activity relationships, and mechanism of action of anti HIV-1 lamellarin α 20-sulfate analogues (2011)
  • 著者名/発表者名: 神山陽香, 岩尾正倫, 久保嘉直, 他
  • 雑誌名: Bioorganic & Medicinal Chemistry 巻: 19 号: 24 ページ: 7541-7550
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.10.030
  • NAID: 120006985218
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interferon regulatory factor-4 activates IL-2 and IL-4 promoters in cooperation with c-Rel (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Shindo, K. Yasui, K. Yamamoto, K. Honma, K. Yui, T. Kohno, Y. Ma, K.J. Chua, Y. Kubo, H. Aihara, T. Ito, T.Nagayasu, T. Matsuyama, H. Hayashi.
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 56 号: 3 ページ: 564-72
  • DOI: 10.1016/j.cyto.2011.08.014
  • NAID: 120006985203
  • 査読あり
• [雑誌論文] Characterization of dsRNA-induced pancreatitis model reveals the regulatory role of lrf2 in trypsinogen5 gene transcription (2011)
  • 著者名/発表者名: Hayashi M, (他5名) Nakashima T, et al
  • 雑誌名: Proc Natl Acad Sci U S A 巻: 108 号: 46 ページ: 18766-71
  • DOI: 10.1073/pnas.1116273108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Xenotropic and other murine leukemia virus-related viruses in humans (2011)
  • 著者名/発表者名: A.S.Khan, M.McClure, Y.Kubo, P.Jolicoeur
  • 雑誌名: Advances in Virology 巻: 2011 ページ: 787394-787394
  • DOI: 10.1155/2011/787394
  • NAID: 120006985743
• [雑誌論文] Surfactant protein C G100S mutation causes familial pulmonary fibrosis in Japanese kindred (2011)
  • 著者名/発表者名: S.Ono, T.Tanaka, M.Ishida, A.Kinoshita, J.Fukuoka, M.Takaki, N.Sakamoto, Y.Ishimatsu, S.Kohno, T.Hayashi, M.Senba, M.Yasunami, Y.Kubo, L.M.Yoshida, H.Kubo, K.Ariyoshi, K.Yoshiura, K.Morimoto
  • 雑誌名: European Respiratory Journal 巻: (In press 掲載確定)
  • 査読あり
• [学会発表] Role of SAM domain of SAMHD1 in its function as an innate immune factor against HIV-1 infection (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Shigematsu, M. Izumida, H. Hayashi, T. Matsuyama, Y. Kubo.
  • 学会等名: Frontiers of Immunology in Health & Diseases, Cold Spring Harbor Asia Conference
  • 発表場所: China
• [学会発表] SAMHD1のHIV感染抑制活性におけるSAMドメインの機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 重松小百合、林日出喜、松山俊文、久保嘉直
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] SAMHD1のHIV感染抑制活性におけるSAMドメインの機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 重松小百合、林日出喜、松山俊文、久保嘉直
  • 学会等名: 第26回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Role of SAMHD1 in its function as an innate immune factor agaist HIV-1 infection (2012)
  • 著者名/発表者名: S. Shigematsu, Y. Kuboら
  • 学会等名: Frontiers of Immunology in Health and Diseases
  • 発表場所: China
• [学会発表] SAMHD1のHIV-1感染抑制活性におけるSAMドメインの機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 重松小百合, 久保嘉直ら
  • 学会等名: 第６０回ウイルス学会学術総会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] SAMHD1のHIV-1感染抑制活性におけるSAMドメインの機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 久保嘉直ら
  • 学会等名: 第２６回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] エンドソームに局在する宿主自然免疫因子によるHIV-1増殖抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保嘉直、神山陽香、鹿子木桂、田中勇悦、林日出喜、松山俊文、佐藤裕徳、山本直樹
  • 学会等名: 日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] XMRV infection confers androgen-dependent cell growth of a prostate cancer cell line, LNCaP, to androgen-independent (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Kakoki, T.Igawa, H.Sakai, H.Hayashi, T.Matsuyama, N.Yamamoto, Y.Kubo
  • 学会等名: International workshop on retroviral pathogenesis
  • 発表場所: フランス、モンペリエ
  • 年月日: 2011-11-03
• [学会発表] Structure-activity relationship of anti-HIV-1 compound, lamellarin sulfates (2011)
  • 著者名/発表者名: H.Kamiyama, Y.Kubo, H.Sato, N.Yamamoto, T.Fukuda, M.Iwao
  • 学会等名: International congress of virology
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-09-14
• [学会発表] Unprocessed cathepsin L is active in XC cells in which XMRV infection is pH-independent (2011)
  • 著者名/発表者名: Y.Kubo, H.Kamiyama, K.Kakoki, T.Igawa, H.Sakai, N.Yamamoto
  • 学会等名: International congress of virology
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-09-14
• [学会発表] XMRV infection alters cellular gene expressions in human prostate cancer LNCaP cells (2011)
  • 著者名/発表者名: K.Kakoki, H.Kamiyama, T.Igawa, H.Sakai, N.Yamamoto, Y.Kubo
  • 学会等名: International congress of virology
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-09-13
• [学会発表] XMRV infection alters cellular gene expressions in human prostate cancer LNCaP cells (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Kakoki, H. Kamiyama, T. Igawa, H. Sakai, N. Yamamoto, Y. Kubo.
  • 学会等名: XV International Congress of Virology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] Structure-activity relationship of anti-HIV-1 compound, lamellarin sulfates (2011)
  • 著者名/発表者名: H. Kamiyama, Y. Kubo, H. Sato, N. Yamamoto, T. Fukuda, M. Iwao.
  • 学会等名: XV International Congress of Virology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] Unprocessed cathepsin L is active in XC cells in which XMRV infection is pH-independent. (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Kubo, H. Kamiyama, K. Kakoki, T. Igawa, H. Sakai, N. Yamamoto
  • 学会等名: XV International Congress of Virology
  • 発表場所: Sapporo, Japan
• [学会発表] XMRV infection confers androgen-dependent cell growth of a prostate cancer cell line, LNCaP, to androgen-independent. (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Kakoki, T. Igawa, H. Sakai, H. Hayashi, T. Matsuyama, N. Yamamoto, Y. Kubo.
  • 学会等名: 23th Workshop on Retroviral Pathogenesis. Montpellier
  • 発表場所: France
• [学会発表] エンドソームに局在する宿主自然免疫因子によるHIV-1増殖抑制 (2011)
  • 著者名/発表者名: 久保嘉直、神山陽香、鹿子木桂、田中勇悦、林日出喜、松山俊文、佐藤裕徳、山本直樹
  • 学会等名: 第25回日本エイズ学会学術集会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] PH-independent activation of endosomal cathepsin proteases induces pH-independent infection by MLV and XMRV (2010)
  • 著者名/発表者名: H.Kamiyama, M.Iwao, N.Yamamoto, Y.Kubo
  • 学会等名: Workshop on Retroviral Pathogenesis
  • 発表場所: ニューポートビーチ、ロサンジェルス、アメリカ
  • 年月日: 2010-11-18
• [学会発表] カテプシンBはCD4非依存性HIV感染感受性の重要な決定因子の1つである (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保嘉直、吉居廣朗、神山陽香、田中勇悦、佐藤裕徳、山本直樹
  • 学会等名: 日本ウイルス学会学術総会
  • 発表場所: 徳島、あわぎんホール
  • 年月日: 2010-11-09
• [学会発表] TetherinのHIV-1 cell-cell transmissionに及ぼす影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 神山陽香、岩尾正倫、佐藤裕徳、山本直樹、久保嘉直
  • 学会等名: 日本ウイルス学会学術総会
  • 発表場所: 徳島、あわぎんホール
  • 年月日: 2010-11-09
• [学会発表] XMRVのXC細胞におけるエンドソーム依存性かつ、その酸性化を必要としない感染機構について (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保嘉直、神山陽香、山本直樹
  • 学会等名: 日本ウイルス学会学術総会
  • 発表場所: 徳島、あわぎんホール
  • 年月日: 2010-11-08
• [学会発表] Murine leukemia virus in Japanese prostate cancer patients and its cell entry mechanism (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Kubo, H.Kamiyama, T.Matsuyama, N.Yamamoto
  • 学会等名: China-Japan International Conference of Virology
  • 発表場所: ハルピン、中国、ハルピン医科大学
  • 年月日: 2010-07-05
• [学会発表] Murine leukemia virus in Japanese prostate cancer patients and its cell entry mechanism (2010)
  • 著者名/発表者名: Y.Kubo, H.Kamiyama, T.Matsuyama, N.Yamamoto
  • 学会等名: Nagasaki-Singapore Medical Symposium on Infectious Diseases
  • 発表場所: シンガポール、国立シンガポール大学
  • 年月日: 2010-04-15
• [学会発表] Murine leukemia virus in Japanese prostate cancer patients and its cell entry mechanism. (2010)
  • 著者名/発表者名: Y. Kubo.
  • 学会等名: The 8thJapan-China International Conference of Virology
  • 発表場所: Harpin, China
• [学会発表] XMRVのXC細胞におけるエンドソーム依存性かつ、その酸性化を必要としない感染機構について (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保嘉直、神山陽香、山本直樹
  • 学会等名: 第58回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] カテプシンBはCD4非依存性HIV感染感受性の重要な決定因子の1つである (2010)
  • 著者名/発表者名: 久保嘉直、吉居廣朗、神山陽香、田中勇悦、佐藤裕徳、山本直樹
  • 学会等名: 第58回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
• [学会発表] Tetherin のHIV-1 cell-cell transmission に及ぼす影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 神山陽香、岩尾正倫、佐藤裕徳、山本直樹、久保嘉直
  • 学会等名: 第58回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 徳島
• [図書] Retroviral membrane fusions: regulation by proteolytic processing and cellular factors. L.I. Larsson edited "Cell Fusion" (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Kub o
  • 出版者: Springer Press
  • URL: http://www.springer.com/biomed/book/978-90-481-9771-2
• [図書] Cell Fusions : regulation and control (2011)
  • 著者名/発表者名: Lars-Lnge Larsson Editor
  • 出版者: Springer Press
• [備考]
  • URL: http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/mmi/cs/
• [備考] http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/mmi/cs/index.html
• [備考]
  • URL: http://gyoseki.jimu.nagasaki-u.ac.jp/IST?ISTActId=RESULTSJPDetail&ISTKidoKbn=&ISTErrorChkKbn=&ISTFormSetKbn=&ISTTokenChkKbn=&userId=659&search_nendo=
• [産業財産権] ウイルス感染症の予防又は治療剤 (2012)
  • 発明者名: 久保嘉直、神山陽香、鹿子木桂、松山俊文、林日出喜
  • 権利者名: 長崎大学
  • 出願年月日: 2012-10-30
  • 外国
• [産業財産権] ウイルス感染症の予防又は治療剤 (2012)
  • 発明者名: 久保嘉直、神山陽香、鹿子木桂、松山俊文、林日出喜
  • 権利者名: 久保嘉直、神山陽香、鹿子木桂、松山俊文、林日出喜
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-10-30
  • 外国
• [産業財産権] レトロウイルス感染抑制剤 (2011)
  • 発明者名: 久保嘉直、神山陽香
  • 権利者名: 長崎大学、興和株式会社
  • 出願年月日: 2011-09-27
  • 外国
• [産業財産権] レトロウイルス感染抑制剤 (2007)
  • 発明者名: 久保嘉直、神山陽香
  • 権利者名: 長崎大学、興和株式会社
  • 産業財産権番号: 2008-544091
  • 出願年月日: 2007-09-20
  • 外国