RNAポリメラーゼII転写とリンクするp53制御機構

• 研究課題/領域番号: 22700878
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 腫瘍生物学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 川内 潤也 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 助教 (20544498)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円); 2012年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2011年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2010年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
• キーワード: がん抑制遺伝子 / p53 / PolII / FCP1 / CCFDN / 転写 / 脱リン酸化 / 細胞増殖

研究概要

p53はヒトがんにおいてもっとも高頻度に変異が認められるがん抑制因子である。一方、PolIIを脱リン酸化し、新たな転写開始に向けてリセットする酵素の一つがFCP1であるが、本研究課題において、当該年度に以下の点を明らかにした。1.HeLaCellにおけるFCP1ノックダウンによって細胞増殖が著名に抑制され、p53が蓄積し、p21が活性化していた。さらにFCP1とp53のinvivoでの結合も示された。このことからgeneralな因子であるFCP1とp53に何らかのリンクが存在することが強く示唆された。2.FCP1には、RAP74(TFIIF)結合ドメイン、BRCTドメイン、FCPHドメイン、FCP1specificドメインがあるが、このp21の誘導にはTFIIF結合ドメインは必須ではなく、BRCTドメインは必要であることが分かった。一般にBRCTドメインはリン酸化タンパクと結合することが知られており、ここにFCP1の未知の基質が結合する可能性が示唆された。3.Breastcancercellline(MCF7)におけるDoxorubicinによるDNA傷害時には、FCP1ノックダウンによってp21誘導が抑制された。これらから、FCP1がPolII以外に脱リン酸化の基質を持ち、p53シグナル系の中で何らかの制御に関わっていることが強く示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Encyclopedia of Systems Biology Mechanism of Transcriptional Termination (2012)
  • 著者名/発表者名: Kawauchi J, Kitajima S
  • 雑誌名: Springer
• [雑誌論文] Transcriptional elongation factor elongin A regulates retinoic acid-induced gene expression during neuronal differentiation. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yasukawa T, Bhatt S, Takeuchi T, Kawauchi J, Takahashi H, Tsutsui A, Muraoka T, Inoue M, Tsuda M, Kitajima S, Conaway RC, Conaway JW, Trainor PA, Aso T.
  • 雑誌名: Cell Rep 巻: 2(5) 号: 5 ページ: 1129-36
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2012.09.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Key role of ATF3 in p53-dependent DR5 induction upon DNA damage of human colon cancer cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Taketani K, Kawauchi J, Tanaka-Okamoto M, Ishizaki H, Tanaka Y, Sakai T, Miyoshi J, Maehara Y, Kitajima S.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 31(17) 号: 17 ページ: 2210-21
  • DOI: 10.1038/onc.2011.397
  • 査読あり
• [雑誌論文] Co-transcriptional RNA cleavage provides a failsafe termination mechanism for yeast RNA polymerase I. (2011)
  • 著者名/発表者名: Braglia P, Kawauchi J, Proudfoot NJ.
  • 雑誌名: Nucleic Acids Res. 巻: 39(4) 号: 4 ページ: 1439-48
  • DOI: 10.1093/nar/gkq894
• [雑誌論文] Systems analysis of ATF3 in stress response and cancer reveals opposing effects on pro-apoptotic genes in p53 pathway. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Y, Nakamura A, Morioka MS, Inoue S, Tamamori-Adachi M, Yamada K, Taketani K, Kawauchi J, Tanaka-Okamoto M, Miyoshi J, Tanaka H, Kitajima S.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 6(10) 号: 10 ページ: e26848-e26848
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0026848
  • 査読あり
• [学会発表] ストレス反応におけるmammalianElonginAの特徴と役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上允,川内潤也他
  • 学会等名: 第35回分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] p53非依存性Deathreceptor(DR)5発現誘導におけるATF3の機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 五嶋大統,川内潤也他
  • 学会等名: 第35回分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ストレス応答におけるP53-ATF3間の機能的相互作用とその働き (2012)
  • 著者名/発表者名: 枝川真、川内潤也他
  • 学会等名: 第35回分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 感覚神経系の発生・分化における転写伸長因子ElonginAの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 安川孝史、川内潤也他
  • 学会等名: 第35回分子生物学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ストレス誘導性転写因子ATF3とp53の機能的相互作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川内潤也他
  • 学会等名: 第71回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] ストレス反応におけるmammalian Elongin Aの特徴と役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上允
  • 学会等名: 第３５回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡
• [学会発表] 感覚神経系の発生・分化における転写伸長因子Elongin Aの役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 安川孝史
  • 学会等名: 第３５回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡
• [学会発表] p53非依存性Death receptor (DR) 5発現誘導におけるATF3の機能 (2012)
  • 著者名/発表者名: 五嶋 大統
  • 学会等名: 第３５回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡
• [学会発表] ストレス応答におけるP53-ATF3間の機能的相互作用とその働き (2012)
  • 著者名/発表者名: 枝川 真
  • 学会等名: 第３５回 日本分子生物学会年会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡
• [学会発表] ストレス誘導性転写因子ATF3とp53の機能的相互作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 川内 潤也
  • 学会等名: 第７１回 日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 札幌市教育文化会館
• [学会発表] PolIICTD脱リン酸化酵素FCP1の細胞増殖に対する影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小高愛未、川内潤也他
  • 学会等名: 第34回分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ストレス反応におけるmammalianElonginAの特徴と役割 (2011)
  • 著者名/発表者名: 井上允,川内潤也他、
  • 学会等名: 第34回分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Regulation of the p53 pathway by ATF3 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川内潤也
  • 学会等名: がん若手研究者ワークショップ
  • 発表場所: 蓼科
• [学会発表] PolIICTD脱リン酸化酵素FCP1の細胞増殖に対する影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小高愛未
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] PolIICTD脱リン酸化酵素FCP1の細胞増殖に対する影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小高愛未
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
  • 年月日: 2010-12-08
• [学会発表] 転写因子ATF3によるmicroRNAの発現制御機構 (2010)
  • 著者名/発表者名: 佐々木かおり、川内潤也他
  • 学会等名: 第33回分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] PolIICTD脱リン酸化酵素FCP1の細胞増殖に対する影響 (2010)
  • 著者名/発表者名: 小高愛未、川内潤也他
  • 学会等名: 第33回分子生物学会
  • 発表場所: 神戸
• [図書] “Mechanism of Transcriptional Termination” in Encyclopedia of Systems Biology chapter 1408 (W. Dubitzky, O. Wolkenhauer, K. Cho & H. Yokota (eds.) (2012)
  • 著者名/発表者名: J. Kawauchi
  • 総ページ数: 2100
  • 出版者: Springer
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen/open.html
• [備考] 東京医科歯科大学 難治疾患研究所 遺伝生化分野ホームページ
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen/open.html
• [備考]
  • URL: http://www.tmd.ac.jp/mri/bgen/index.html