がん及び神経変性疾患関連スフィンゴ糖脂質の細胞内輸送システムの独自性と普遍性

• 研究課題/領域番号: 22790280
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 名古屋大学
• 研究代表者: 山内 祥生 名古屋大学, 医学(系)研究科(研究院), 講師 (00444878)
• 研究期間 (年度): 2010-10-20 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2012年度: 650千円 (直接経費: 500千円、間接経費: 150千円); 2011年度: 910千円 (直接経費: 700千円、間接経費: 210千円); 2010年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
• キーワード: スフィンゴ糖脂質 / ガングリオシド / がん / 神経変成疾患 / 癌 / 神経変性疾患 / 細胞内輸送 / 脂質ラフト / ニーマン-ピック病 / メラノーマ / 糖脂質 / ニーマン・ピックC型病

研究概要

スフィンゴ糖脂質（GSL）は、がんや神経変成疾患などの病態に深く関与している。本研究では、メラノーマ抗原GD3と重篤な神経変成疾患であるニーマン・ピック病C型（NPC病）に関連するガングリオシドの細胞内輸送や膜ドメインの維持機構について解析を行った。その結果、GD3が脂質代謝を調節する因子を活性化することで膜ドメインの形成をサポートしていることが明らかになった。また、この脂質代謝調節因子を阻害することでメラノーマ細胞の増殖を抑制することに成功した。一方、NPC病に関与するガングリオシドが蓄積する細胞内小器官を明らかにすると共に、ガングリオシド蓄積を軽減する低分子量化合物を同定した。

研究成果

• [雑誌論文] Fine tuning of cell signals by glycosylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Furukawa K, Ohkawa Y, Yamauchi Y, Hamamura K, Ohmi Y, Furukawa K.
  • 雑誌名: J Biochem. 巻: 151 号: 6 ページ: 573-578
  • DOI: 10.1093/jb/mvs043
  • NAID: 10031166098
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential roles of gangliosides in the formation and maintenance of membrane microdomains in brain tissues. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yuhsuke Ohmi
  • 雑誌名: Neurochemical Research 巻: 37 号: 6 ページ: 1185-1191
  • DOI: 10.1007/s11064-012-0764-7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Wisp2/CCN5 up-regulated in the central nervous system of GM3-only mice facilitates neurite formation in Neuro2a cells via integrin-Akt signaling (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa, Y., Ohmi, Y, Tajima, O., Yamauchi, Y, Furukawa, K., Furukawa' K
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 411 号: 3 ページ: 483-489
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.06.118
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional activation of Src family kinase Yes is essential for the enhanced malignant properties of human melanoma cells expressing ganglioside GD3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Hamamura, K., Tsuji, M., Hotta, H., Ohkawa, Y., Takahashi, M., Shibuya, H., Nakashima, H., Yamauchi, Y., Hashimoto, N., Hattori, H., Ueda, M., Furukawa, K., Furukawa. K
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286 号: 21 ページ: 18526-37
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.164798
  • 査読あり
• [雑誌論文] Positive feedback loop between PI3K-Akt-mTORC1 signaling and the lipogenic pathway boosts Akt signaling : induction of the lipgenic pathway by a melanoma antigen (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y, Furukawa K, Hamamura K, Furukawa K.
  • 雑誌名: Cancer Res. 巻: 71 号: 14 ページ: 4989-4997
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-10-4108
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gangliosides are essential in the protection of inflammation and neuro degeneration via maintenance of lipid rafts: elucidation by a series of ganglioside-deficient mutant mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohmi, Y., Tajima, O., Ohkawa, Y., Sugiura, Y., Furukawa, K., Furukawa, K.
  • 雑誌名: J.Neurochem. 巻: 116 号: 5 ページ: 926-935
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2010.07067.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional activation of Src family kinase yes protein is essential for the enhanced malignant properties of human melanoma cells expressing ganglioside GD3 (2011)
  • 著者名/発表者名: Hamamura K, Tsuji M, Hotta H, Ohkawa Y, Takahashi M, Shibuya H, Nakashima H, Yamauchi Y, Hashimoto N, Hattori H, Ueda M, Furukawa K, Furukawa K
  • 雑誌名: J.Biol.Chem. 巻: 286 ページ: 18526-18537
  • 査読あり
• [雑誌論文] Gangliosides are essential in the protection of inflammation and neuro degeneration via maintenance of lipid rafts : elucidation by a series of ganglioside-deficient mutant mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ohmi Y, Tajima O, Ohkawa Y, Yamauchi Y, Sugiura Y, Furukawa K, Furukawa K.
  • 雑誌名: J Neurochem 巻: 116 ページ: 926-935
  • 査読あり
• [雑誌論文] GM1/GD1b/GA1 synthase expression results in the reduced cancer phenotypes with modulation of composition and raft-localization of gangliosides in a melanoma cell line (2010)
  • 著者名/発表者名: Dong Y, Ikeda K, Hamamura K,Zhang Q, Kondo Y, Matsumoto Y, Ohmi Y, Yamauchi Y, Furukawa K, Taguchi R, Furukawa K.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 101 号: 9 ページ: 2039-2047
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2010.01613.x
  • NAID: 10027831670
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ganglioside GD3 enhances adhesion signals and augments malignant properties of melanoma cells by recruiting integrins to glycolipid-enriched microdomains (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa Y, Miyazaki S, Hamamura K, Kambe M, Miyata M,Tajima O, Ohmi Y, Yamauchi Y, Furukawa K, Furukawa K.
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 285 号: 35 ページ: 27213-27223
  • DOI: 10.1074/jbc.m109.087791
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ganglioside GD3 enhances adhesion signals and augments malignant properties of melanoma cells by recruiting integrins to glycolipid-enriched microdomains. (2010)
  • 著者名/発表者名: Ohkawa Y, Miyazaki S, Hamamura K, Kambe M, Miyata M, Tajima O, Ohmi Y, Yamauchi Y, Furukawa K, Furukawa K.
  • 雑誌名: J Bid Chem 巻: 285 ページ: 27213-27223
  • 査読あり
• [雑誌論文] GM1/GD1b/GA1 synthase expression results in the reduced cancer phenotypes with modulation of composition and raft-localization of gangliosides in a melanoma cell line. (2010)
  • 著者名/発表者名: Dong Y, Ikeda K, Hamamura K, Zhang Q, Kondo Y, Matsumoto Y, Ohmi Y, Yamauchi Y, Furukawa K, Taguchi R, Furukawa K.
  • 雑誌名: Cancer Sci 巻: 101 ページ: 2039-2047
  • NAID: 10027831670
  • 査読あり
• [学会発表] mTOR-mediated lipid sensing regulates the lipogenic phenotype in human cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Yamauchi
  • 学会等名: The 5th Nagoya Global Retreat
  • 発表場所: 大府市
• [学会発表] Role of mTOR kinase in the lipogenic phenotype of human cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内 祥生, 五十嵐 政智, 古 川 鋼 一
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場, 福岡市
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] Regulation of cholesterol homeostasis by ABCA1-dependent retrograde sterol transport (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内 祥生
  • 学会等名: 第7回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 京都大学, 京都市
  • 年月日: 2012-06-09
• [学会発表] Miglustat and cyclodextrin promote lysosome-to- plasma membrane transport of disease-associated gangliosides in Niemann-Pick type C cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Yamauchi
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Glycolipid & Sphingolipid Biology
  • 発表場所: Lucca, Italy
  • 年月日: 2012-04-24
• [学会発表] Regulation of cholestrol homeostasis by ABCA1-dependent retrograde sterol transport (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内祥生
  • 学会等名: 第７回トランスポーター研究会年会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] Miglustat and cyclodextrin promote lysosome-to-plasma membrane transport of diseased-associated gangliosides in Niemann-Pick type C cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Yamauchi
  • 学会等名: Gordon Research Conference, Glycolipid & Sphingolipid Biology
  • 発表場所: Lucca, Italy
• [学会発表] Role of mTOR kinase in the lipogenic phenotype of human cancer cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 山内祥生
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 博多
• [学会発表] Crucial role of the SREBP pathway in the proliferation of human melanoma cells (2012)
  • 著者名/発表者名: 五十嵐政智
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 博多
• [学会発表] The Niemann- Pick type C protein NPC1 regulates trafficking of disease-associated ganglioside from the lysosome to the plasma membrane (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Yamauchi, Kosuke Yoshida, Ta-Yuan Chang, Keiko Furukawa, Koichi Furukawa
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜, 横浜市
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] The Niemann-Pick type C protein NPC1 regulates trafficking of disease-associated gangkiosides from the lysosome to the plasma membrane (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y, Yoshida K, Chang T.Y, Furukawa K, Furukawa K.
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-12-14
• [学会発表] Tumor antigen-activated lipogenic pathway is regulated via mTOR signaling : Crucial role of mTOR-SREBP pathway in the integrity of lipid rafts (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y.
  • 学会等名: Global COE Program The 3rd International Symposium -New Trends in Basic and Clinical Cancer Research for Innovative Therapy
  • 発表場所: ミッドランドホール(愛知県)
  • 年月日: 2011-12-09
• [学会発表] ABCA1, membrane meso-domains, and sterol sensing (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Yamauchi
  • 学会等名: iCeMS Joint International Symposium ABC 2011 in Kyoto
  • 発表場所: 京都大学, 京都市
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] ABCA1, sterol sensing, and membrane mesodomains (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y.
  • 学会等名: ABC2011 in Kyoto -ABC Proteins/Membrane Meso-domains/ES-iPS cells
  • 発表場所: 京都大学(京都府)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-16
• [学会発表] Total analyses on the roles of cancer-associated gangliosides in malignant properties of melanomas (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Yamauchi, Kazunori Hamamura, Yuki Ohkawa, Noboru Hashimoto, Yuhsuke Ohmi, Keiko Furukawa, Koichi Furukawa
  • 学会等名: 70th Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: 名古屋国際会議場, 名古屋市
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Total analyses on the roles of cancer-associated gangliosides in malignant properties of melanomas (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y, Hamamura K, Ohkawa Y, Hashimoto N, Ohmi Y, Furukawa K, Furukawa K
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場(愛知県)(招待講演)
  • 年月日: 2011-10-04
• [学会発表] Tumor antigen- activated lipogenic pathway is regulated via mTOR signaling : Crucial role of mTOR-SREBP pathway in the integrity of lipid rafts (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内 祥生, 古川 圭子, 浜村 和紀, 古川 鋼一
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館, 京都市
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] Tumor antigen-activated lipogenic pathway is regulated via mTOR signaling : Crucial role of mTOR-SREBP pathway in the integrity of lipid rafts (2011)
  • 著者名/発表者名: 山内祥生、古川圭子、浜村和紀、古川鋼一
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都府)
  • 年月日: 2011-09-24
• [学会発表] Positive feedback loop between PI3K-Akt-mTORC1 signaling and the lipogenic pathway boosts Akt signaling : Induction of the lipogenic pathway by a melanoma antigen (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Yamauchi, Keiko Furukawa, Kazunori Hamamura, Koichi Furukawa
  • 学会等名: The 30th Naito Conference on Membrane Dynamics and Lipid Biology [II] : Domains, Droplets and Diseases
  • 発表場所: シャトレーゼガトーキングダムサッポロ, 札幌市
  • 年月日: 2011-06-30
• [学会発表] Positive feedback loop between PI3K-Akt-mTORC1 signaling and the lipogenic pathway boosts Akt signaling : Introduction of the lipogenic pathway by a melanoma antigen (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y., Furukawa K, Hamamura K., Furukawa K.
  • 学会等名: The 30^<th> Naito Conference on Membrane Dynamics and Lipid Biology [II] : Domains, Droplets and Diseases
  • 発表場所: シャトレーゼガトーキングダムサッポロ(北海道)
  • 年月日: 2011-06-30
• [学会発表] Lysosomal accumulation of disease-associated gangliosides and small molecules that stimulate their lysosome-to-plasma membrane transport in Niemamm-Pick type C cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Yamauchi, Kosuke Yoshida, Ta-Yuan Chang, Keiko Furukawa, Koichi Furukawa
  • 学会等名: 第33回日本分子生物学会年会・第83回日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場, 神戸市
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Lysosomal accumulation of disease-associated gangliosides and small molecules that stimulate their lysosome-to-plasma membrane transport in Niemann-Pick type C cells. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yamauchi Y, Yoshida K, Chang TY, Furukawa K, Furukawa K.
  • 学会等名: 日本分子生物学会年会・日本生化学会大会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2010-12-07
• [学会発表] Accumulation of disease-related ganglosides in the late endosome/lysosome and small molecules that stimulates their transport to the plasma membrane in Niemann-Pick type C cells (2010)
  • 著者名/発表者名: Yoshio Yamauchi, Kosuke Yoshida, Ta-Yuan Chang, Koichi Furukawa
  • 学会等名: GlycoT 2010 Tokyo 7th International Symposium on Glycosyltransferases
  • 発表場所: KFC-Kokusai Fashion Center, 東京都墨田区
  • 年月日: 2010-07-31