シナプス伝達の修飾を指標とした新規アルツハイマー病治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22790509
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 森口 茂樹 東北大学, 大学院・薬学研究科, 講師 (70374949)
• 研究期間 (年度): 2010 – 2011
• 研究課題ステータス: 完了 (2011年度)
• 配分額: 4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円); 2011年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2010年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: sunifiram / LTP / CaMキナーゼII / NMDA受容体グリシン結合部位 / OBXマウス / 電気生理学 / PKC / 認知機能 / アルツハイマー病 / NMDA受容体 / DM232 / memantine / 認知機能調節 / グリシン結合部位

研究概要

申請者は新規ピロリドン誘導体に注目し、誘導体の1つであるsunifiramについて検討した。SunifiramはOBXマウスに認められる認知機能障害を有意に改善すること、電気生理学的検討より、OBXマウスの海馬において低下が認められるLTPを有意に改善することを見出した。本研究結果より、sunifiramにはCaMキナーゼIIおよびPKCの賦活化を介した認知機能改善効果を有することが明らかになり、今後、より詳細な検討を行い、sunifiramの認知症へ適応できる様、研究を実施する予定である。

研究成果

• [雑誌論文] Heparin-binding EGF-like growth factor is required for synaptic plasticity and memory formation (2011)
  • 著者名/発表者名: Atsushi Oyagi, Shigeki Moriguchi, Atsumi Nitta, Kenta Murata, Yasuhisa Oida, Kazuhiro Tsuruma, Masamitsu Shimazawa, Kohji Fukunaga and Hideaki Hara
  • 雑誌名: Brain Res 巻: 1419 ページ: 97-104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological study on Alzheimer's drugs targeting for calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Sci 巻: 117 ページ: 6-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sigma-1 receptor stimulation by dehydroepiandrosterone ameliorates cognitive impairment through activation of CaM kinase II, protein kinase C and extracellular signal-regulated kinase in olfactory bulbectomized mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi, Yui Yamamoto, Tatsuya Ikuno and Kohji Fukunaga
  • 雑誌名: J. Neurochem 巻: 117 ページ: 879-891
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prandial increases of leptin and orexin in the brain modulate spatial learning and memory (2011)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Oomura, Shuji Aou, Kohji Fukunaga, Shigeki Moriguchi and Kazuo Sasaki
  • 雑誌名: Neurosci. Behav. Physiol 巻: 41 ページ: 233-242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced expression of the ATRX gene, a chromatin-remodeling factor (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Nogami, Hideyuki Beppu, Takashi Tokoro, Shigeki Moriguchi, Norifumi Shioda, Kohji Fukunaga, Toshihisa Ohtsuka, Yoko Ishii, Masakiyo Sasahara, Yutaka Shimada, Hisao Nishijo, En Li and Isao Kitajima
  • 雑誌名: causes hippocampal dysfunction in mice 巻: 21 ページ: 678-687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase C activities mediate extracellular glucose-regulated hippocampal synaptic efficacy (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi, Yutaka Oomura, Norifumi Shioda, Feng Han, Nobuaki Hori, Shuji Aou and Kohji Fukunaga
  • 雑誌名: Mol. Cell. Neurosci 巻: 46 ページ: 101-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pharmacological study on Alzheimer's drugs targeting for calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Sci. 巻: 117 ページ: 6-11
  • 査読あり
• [雑誌論文] Sigma-1 receptor stimulation by dehydroepiandrosterone ameliorates cognitive impairment through activation of CaM kinase II, protein kinase C and extracellular signal-regulated kinase in olfactory bulbectomized mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi, Yui Yamamoto, Tatsuya Ikuno, Kohji Fukunaga
  • 雑誌名: J.Neurochem. 巻: 117 ページ: 879-891
  • 査読あり
• [雑誌論文] Prandial increases of leptin and orexin in the brain modulate spatial learning and memory (2011)
  • 著者名/発表者名: Yutaka Oomura, Shuji Aou, Kohji Fukunaga, Shigeki Moriguchi, Kazuo Sasaki
  • 雑誌名: Neurosci.Behav.Physiol. 巻: 41 ページ: 233-242
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced expression of the ATRX gene, a chromatin-remodeling factor, causes hippocampal dysfunction in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Nogami, Hideyuki Beppu, Takashi Tokoro, Shigeki Moriguchi, Norifumi Shioda, Kohji Fukunaga, Toshihisa Ohtsuka, Yoko Ishii, Masakiyo Sasahara, Yutaka Shimada, Hisao Nishijo, En Li, Isao Kitajima
  • 雑誌名: Hippocampus 巻: 21 ページ: 678-687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca^<2+>/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase C activities mediate extracellular glucose-regulated hippocampal synaptic efficacy (2011)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi, Yutaka Oomura, Norifumi Shioda, Feng Han, Nobuaki Hori, Shuji Aou, Kohji Fukunaga
  • 雑誌名: Mol.Cell.Neurosci. 巻: 46 ページ: 101-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of meuron-enriched diacylglycerol kinase (DGK), DGKβ in neurite spine formation, contributing to cognitive function. (2010)
  • 著者名/発表者名: Yasuhito Shirai, Takeshi Kouzuki, Kenichi Kakefuda, Shigeki Moriguchi, Atsushi Oyagi, Kyoji Horie, Shin-ya Morita, Masamitsu Shimazawa, Kohji Fukunaga, Junji Kakeda, Naoaki Saito, Hideaki Hara
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 5
  • 査読あり
• [雑誌論文] A novel cognitive enhancer, spino[imidazo[1,2-a]pyridine-3,2-indan]-2(3H)-one (ZSET1446/ST101), promotes hippocampal neurogenesis and ameliorates depressive behavior in olfactory bulbectomized mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Norifumu Shioda, Yui Yamamoto, Feng Han, Shigeki Moriguchi, Yoshimasa Yamaguchi, Masataka Hino, Kohji Fukunaga
  • 雑誌名: J.Pharmacol.Exp.Ther. 巻: 333 ページ: 43-50
  • 査読あり
• [雑誌論文] Platelet-activating factor-induced synaptic facilitation is associated with increased calcium/calmodulin-dependent protein kinase II, protein kinase C and extracellular signal-regulated kinase in the rat hippocampal CA1 region. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriquchi, Norifumi Shioda, Yui Yamamoto, Kohji Fukunaga
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 166 ページ: 1158-1166
  • 査読あり
• [学会発表] 矢吹悌、森口茂樹、塩田倫史、中川西修、小野木弘志、丹野孝一、只野武、福永浩司 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新生仔期腹側海馬(NVH)損傷ラットにおける認知機能障害とCaMKII 活性低下の関連性
  • 学会等名: 第50回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-10-30
• [学会発表] 新規認知機能改善薬sunifiram の作用機序に関する研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中智哉、森口茂樹、福永浩司
  • 学会等名: 第50回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-10-30
• [学会発表] 新規認知機能改善薬sunifiramの作用機序に関する研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 田中智哉、森口茂樹、福永浩司
  • 学会等名: 第50回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-10-30
• [学会発表] 新生仔期腹側海馬(NVH)損傷ラットにおける認知機能障害とCaMKII活性低下の関連性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、森口茂樹、塩田倫史、中川西修、小野木弘志、丹野孝一、只野武、福永浩司
  • 学会等名: 第50回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-10-30
• [学会発表] 神経変性疾患モデルマウスを用いたカルシウム恒常性の制御と認知機能調節 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹
  • 学会等名: 平成23年度日本薬学会東北支部学術講演会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-07-16
• [学会発表] Stimulation of sigma-1 receptor improves cognitive functions through CaMKII activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga, Shigeki Moriguchi, Yui Yamamoto, Norifumi Shioda
  • 学会等名: 40th. Society for Neuroscience ; Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] Characterization of novel Alzheimer's therapeutic, ST101 in brain functions (2011)
  • 著者名/発表者名: Yui Yamamoto, Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga
  • 学会等名: 40th. Society for Neuroscience ; Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC, USA
• [学会発表] MPTP処置パーキンソン病モデルマウスにおける認知機能障害とCaMキナーゼII活性低下の関連性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、矢吹悌、福永浩司
  • 学会等名: 第41回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 嗅球摘出マウスにおけるシグマ1受容体活性化による認知機能障害の改善 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、山本由似、福永浩司
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 金沢
• [学会発表] DHEAによるsigma1受容体刺激はCaMKII、PKCおよびERKの活性化を介して嗅球摘出マウスにおける認知機能障害を改善する (2011)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、山本由似、福永浩司
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Sigma1受容体を介した認知機能調節 (2011)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、山本由似、福永浩司
  • 学会等名: 第13回応用薬理シンポジウム
  • 発表場所: 船橋
• [学会発表] 新生仔期腹側海馬(NVH)損傷ラットにおけるCaMKII 活性低下と認知機能障害 (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、森口茂樹、塩田倫史、中川西修、小野木弘志、丹野孝一、只野武、福永浩司
  • 学会等名: 第13回ブレインサイエンス研究会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 新生仔期腹側海馬(NVH)損傷ラットにおけるCaMKII活性低下と認知機能障害 (2011)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、森口茂樹、塩田倫史、中川西修、小野木弘志、丹野孝一、只野武、福永浩司
  • 学会等名: 第13回ブレインサイエンス研究会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Characterization of novel Alzheimer's therapeutic, ST101 in brain functions (2011)
  • 著者名/発表者名: Yui Yamamoto, Norifumi Shioda, Shigeki Moriguchi, Kohji Fukunaga
  • 学会等名: 40th.Society for Neuroscience ; Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC USA
• [学会発表] Stimulation of sigma-1 receptor improves cognitive functions through CaMKII activation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga, Shigeki Moriguchi, Yui Yamamoto, Norifumi Shioda
  • 学会等名: 40th.Society for Neuroscience ; Annual Meeting
  • 発表場所: Washington DC USA
• [学会発表] 新生児期腹側海馬損傷ラットの前頭前皮質と海馬における興奮性神経伝達機能低下と統合失調症様行動評価 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、森口茂樹、中川西修、小野木弘志、只野武、福永浩司
  • 学会等名: 第61回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] Na+/Ca2+交換体(NCX)欠損マウスにおけるカルシウム/カルモデュリン依存性プロテインキナーゼIIの機能低下と認知機能障害 (2010)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、喜多紗斗美、岩本隆宏、福永浩司
  • 学会等名: 第61回日本薬理学会北部会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2010-09-10
• [学会発表] 新生児期腹側海馬損傷ラット前頭前皮質と海馬におけるCaMKIIの機能低下 (2010)
  • 著者名/発表者名: 矢吹悌、森口茂樹、中川西修、小野木弘志、只野武、福永浩司
  • 学会等名: 第14回活性アミンに関するワークショップ
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2010-08-27
• [学会発表] Memantine ameliorates the impairment of hippocampal long-term potentiation in olfactory bulbectomized mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi, Yui Yamamoto, Norifumi Shioda, Kohji Fukunaga
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease
  • 発表場所: ホノルル、USA
• [学会発表] A novel cognitive enhancer, Spino[Imidazo[1,2-A]Pyridine-3,2-Indan]-2(3H)-One (ZSET1446), promotes hippocampal neurogenesis and ameliorates depressive behavior in olfactory bulbectomized mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Kohji Fukunaga, Yui Yamamoto, Shigeki Moriguchi, Norifumi Shioda
  • 学会等名: International Conference on Alzheimer's Disease
  • 発表場所: ホノルル、USA
• [学会発表] Impairment of cognitive function via decreased calcium/cakmodulin-dependent protein kinase II activity in Na+/Ca2+ exchanger type-2 deficit mice (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi, Satomi Kita, Takahiro Iwamoto, Kohji Fukunaga
  • 学会等名: 包括型脳科学研究推進支援ネットワーク 夏のワークショップ
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] メタンフェタミン誘発行動逆耐性の機能不全にはCaMキナーゼII量活性異常が関与する (2010)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、竹島浩、福永浩司
  • 学会等名: 第53回日本神経化学会
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] NCX3欠損マウスにおける自発運動量の亢進と細胞内カルシウム恒常性の異常 (2010)
  • 著者名/発表者名: 森口茂樹、喜多紗斗美、岩本隆宏、福永浩司
  • 学会等名: 第40回日本神経精神薬理学会
  • 発表場所: 仙台
• [学会発表] Abnormal behaviors of methamphetamine-induced sensitization is associated with impaired CaM kinase II activity in neural junctophilin deficient mice. (2010)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi, Hiroshi Takeshima, Kohji Fukunaga
  • 学会等名: 平成22年度シナプス研究会「記憶学習行動の基盤としてのシナプス可塑性」
  • 発表場所: 名古屋