研究課題/領域番号 |
22H03065
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研究種目 |
基盤研究(B)
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配分区分 | 補助金 |
応募区分 | 一般 |
審査区分 |
小区分53020:循環器内科学関連
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研究機関 | 筑波大学 |
研究代表者 |
家田 真樹 筑波大学, 医学医療系, 教授 (70296557)
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研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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配分額 *注記 |
17,420千円 (直接経費: 13,400千円、間接経費: 4,020千円)
2023年度: 5,850千円 (直接経費: 4,500千円、間接経費: 1,350千円)
2022年度: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円)
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キーワード | 心臓再生 |
研究開始時の研究の概要 |
本研究では心筋リプログラミングによる心筋再生と抗線維化の両方を有する革新的な心不全治療の確立を目指す。さらにシングルセル解析により慢性心筋梗塞の病態や心筋リプログラミングの分子機構を解明する点で、独自性が高く創造的な研究である。我々はこれまで世界に先駆けて線維芽細胞の心筋リプログラミングに成功している。本研究はこれまで自らが積み上げてきたリプログラミング研究の多くの知見や材料を利用するため、他より圧倒的に優位な立場で研究を進められる。また本研究成果は虚血性心疾患以外の原因による心不全や、他臓器における抗線維化治療としても一般化できる内容であり、大きな波及効果を期待できる。
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研究実績の概要 |
重症心不全の予後はいぜん不良であり、新しい治療法の開発が求められている。心臓は再生能力に乏しいため、心筋梗塞などの障害後は線維化や左室リモデリングが進行するが、現在臨床で有効な心筋再生法や抗線維化治療はない。これに対して我々は、線維芽細胞に心筋特異的転写因子を導入して、心筋を直接作製する心筋リプログラミング法を開発した。さらに急性心筋梗塞モデルマウスに対して心筋リプログラミングにより、心筋再生と梗塞巣の縮小に成功している。これらの結果は、心筋リプログラミングが心筋再生と抗線維化作用の両方を有することを示すが、これまで慢性期心筋梗塞(心不全)に対する報告はない。また瘢痕化した梗塞巣に存在する特殊な心臓線維芽細胞(Matrifibrocyte)のリプログラミング効果も不明である。そこで本研究では慢性期心筋梗塞モデルマウスを用いて心筋リプログラミングの有効性を検証する。本年度は線維芽細胞特異的心筋リプログラミング遺伝子発現マウスの作製を行った。 従来のマウス心臓に遺伝子ベクターを直接導入する方法は、慢性心筋梗塞モデルでは再開胸と菲薄化した梗塞部に遺伝子導入する必要があるため技術的に困難である。そこで慢性心筋梗塞に対する心筋リプログラミングを確立するため、薬剤により線維芽細胞特異的に心筋リプログラミング遺伝子発現を制御できる遺伝子改変マウスを開発する。まず心筋リプログラミング遺伝子発現floxマウス(CAG-CAT-MGTH2A Tg)を作製し、線維芽細胞特異的ER-Creマウス(Tcf21-iCre Tg)、レポーターマウス(R26-tdTomato)と交配してトリプルTG (TTg) マウスを作製する。このTTgマウスにタモキシフェンを投与することで、心筋リプログラミングと心臓線維芽細胞のリネージトレーシングが可能になる。これまでの実験で遺伝子改変マウスの作製に成功している。
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現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
線維芽細胞特異的心筋リプログラミング遺伝子発現マウスの作製に成功して、関連論文を発表した。
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今後の研究の推進方策 |
心筋リプログラミング遺伝子発現マウスに対して慢性心筋梗塞モデルを作製する。心筋リプログラミングによる治療効果を検討し、分子メカニズムも解明する。
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