小児嚢胞性腎疾患のゲノム診療基盤の構築と特異的治療法の開発

• 研究課題/領域番号: 22K08351
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 審査区分: 小区分53040:腎臓内科学関連
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 森貞 直哉 神戸大学, 医学研究科, 客員准教授 (00389446)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2026-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2024年度)
• 配分額: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2025年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2024年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円)
• キーワード: 嚢胞腎 / 常染色体顕性尿細管間質性腎疾患 / パネル解析 / 次世代シークエンサー / 嚢胞性腎疾患 / 遺伝性腎疾患 / ネフロン癆 / 遺伝カウンセリング / 慢性腎疾患 / 核酸医薬

研究開始時の研究の概要

嚢胞性腎疾患（PKD）は多彩な遺伝性腎疾患を包括した疾患概念である。これらは臨床経過も治療方針も異なるため診断の確定が重要であるが、極めて多彩な臨床像をとるため、臨床情報のみでの診断確定は困難である。本研究は次世代シークエンサー（ショートリード型およびロングリード型）やカスタムマイクロアレイ、RNAシークエンスなどの最先端の診断技術を駆使して、包括的小児嚢胞性腎疾患患者の遺伝学的診断体制を確立することを目的とする。さらに、診断確定による早期治療介入の有用性を明らかにし、特にADTKD-MUC1においては核酸医薬による新規治療法の開発をめざす。

研究実績の概要

2024年度も全国の医療機関から検体提供を受け、遺伝性腎疾患の遺伝子解析を施行した。今年度は90家系の遺伝子解析を施行し、37家系で病的バリアントを同定した。診断率は41.1%であった。内訳は、多発性嚢胞腎（PKD1、PKD2、PKHD1、ALG5）、先天性腎尿路異常（PAX2, HNF1B, EYA1, SALL1, GATA3）、常染色体顕性尿細管間質性腎疾患（ADTKD)（MUC1, UMOD）、renal tubular dysgenesis（ACE）、Dent病（CLCN5）、常染色体顕性巣状糸球体硬化症（INF2）であった。多発性嚢胞腎の原因遺伝子はこれまでPKD1、PKD2以外は極めてまれであったが、今回ALG5遺伝子の異常を検出することができ、嚢胞腎に対する遺伝子パネル解析の有用性を示すことができた。ADTKDについては、日本で初めての多数症例の報告（Tanaka Y, et al）や、ショートリードNGSデータを用いたVNTyperによるMUC1解析の報告（Nagano C, et al.）を行った。これにより本邦でのADTKDの臨床像を示すとともに、正確で迅速、かつ安価な診断手法を示すことができた。CAKUTの原因遺伝子のうち、SALL1を原因とする症例がこれまでに20症例収集できたことから、SALL1関連疾患の臨床像について2025年度に報告予定である。今後さらにADTKD-MUC1についての診断手法の開発を進めるとともに、遺伝性腎疾患全体に対するパネル解析の実用性を示し、臨床応用につなげていく。

現在までの達成度

2: おおむね順調に進展している

理由

全国からの依頼検体の解析が順調に進んでいる。わが国のADTKDの臨床像を初めて明らかにすることもできた。特異的治療法の開発にはまだ取り組めておらず、次年度の課題である。

今後の研究の推進方策

ADTKD-MUC1, UMODについては尿検体を用いたサーベイランスシステムを検討中である。また小児の常染色体顕性多発性嚢胞腎の臨床像も明らかにできる予定である。特異的治療についての研究も開始する所存である。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical use of the VNtyper-Kestrel pipeline for MUC1 variant detection in autosomal-dominant tubulointerstitial kidney disease (2025)
  • 著者名/発表者名: Nagano China、Morisada Naoya、Inoki Yuta、Tanaka Yu、Ichikawa Yuta、Ueda Chika、Kitakado Hideaki、Aoto Yuya、Sakakibara Nana、Horinouchi Tomoko、Yamamura Tomohiko、Ishimori Shingo、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: - 号: 9 ページ: 1192-1199
  • DOI: 10.1007/s10157-025-02675-y
• [雑誌論文] Phenotype and genotype of autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease in a Japanese cohort (2025)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yu、Nagano China、Sakakibara Nana、Okada Eri、Aoyama Shuhei、Kimura Yuka、Inoki Yuta、Ichikawa Yuta、Ueda Chika、Kitakado Hideaki、Horinouchi Tomoko、Yamamura Tomohiko、Ishimori Shingo、Iijima Kazumoto、Nozu Kandai、Morisada Naoya
  • 雑誌名: Clinical and Experimental Nephrology 巻: - 号: 6 ページ: 788-796
  • DOI: 10.1007/s10157-025-02629-4
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nephronophthisis 13 caused by WDR19 variants with pancytopenia: case report (2024)
  • 著者名/発表者名: Tanaka Yu、Horinouchi Tomoko、Inoki Yuta、Ichikawa Yuta、Ueda Chika、Kitakado Hideaki、Kondo Atsushi、Sakakibara Nana、Nagano China、Yano Yoshihiko、Yoshikawa Norishige、Morisada Naoya、Nozu Kandai
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 13 号: 6 ページ: 474-478
  • DOI: 10.1007/s13730-024-00871-5
• [雑誌論文] End-stage ADPKD with a low-frequency PKD1 mosaic variant accelerated by chemoradiotherapy (2024)
  • 著者名/発表者名: Hanafusa Hiroaki、Yamaguchi Hiroshi、Morisada Naoya、YE Ming Juan、Matsumoto Riki、Nagase Hiroaki、Nozu Kandai
  • 雑誌名: Human Genome Variation 巻: 11 号: 1 ページ: 17-17
  • DOI: 10.1038/s41439-024-00273-0
• [雑誌論文] A child with TSC2/PKD1 contiguous gene deletion syndrome successfully treated with tolvaptan for rapidly enlarging renal cysts (2024)
  • 著者名/発表者名: Muroga Chika、Yokoyama Hiroki、Kinoshita Ryo、Fujimori Daisuke、Yamada Yuko、Okanishi Tohru、Morisada Naoya、Nozu Kandai、Namba Noriyuki
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 13 号: 5 ページ: 351-355
  • DOI: 10.1007/s13730-024-00854-6
• [雑誌論文] Novel Digenic Variants in <i>COL4A4</i> and <i>COL4A5</i> Causing X-Linked Alport Syndrome: A Case Report (2024)
  • 著者名/発表者名: Uedono Hideki、Mori Katsuhito、Nakatani Shinya、Watanabe Kohei、Nakaya Rino、Morioka Fumiyuki、Sone Kazuma、Ono Chie、Hotta Junko、Tsuda Akihiro、Morisada Naoya、Seto Toshiyuki、Nozu Kandai、Emoto Masanori
  • 雑誌名: Case Reports in Nephrology and Dialysis 巻: 14 号: 1 ページ: 1-9
  • DOI: 10.1159/000535493
  • 査読あり
• [雑誌論文] Genetic autopsy and genetic counseling for a case of fatal oligohydramnios due to de novo 17q12 deletion syndrome (2023)
  • 著者名/発表者名: Hiromoto Kana、Morisada Naoya、Tairaku Shinya、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto、Funakoshi Toru
  • 雑誌名: Journal of Obstetrics and Gynaecology Research 巻: 49 号: 6 ページ: 1624-1627
  • DOI: 10.1111/jog.15634
• [雑誌論文] A case of Potter sequence with WT1 mutation (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoshino Miwa、Shimabukuro Wataru、Takeichi Mina、Omura Junya、Yokota Chie、Yamamoto Junko、Nakanishi Koichi、Morisada Naoya、Nozu Kandai、Iijima Kazumoto、Takahashi Yasuhiko
  • 雑誌名: CEN Case Reports 巻: 12 号: 2 ページ: 184-188
  • DOI: 10.1007/s13730-022-00742-x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cite Share Detecting MUC1 Variants in Patients Clinicopathologically Diagnosed With Having Autosomal Dominant Tubulointerstitial Kidney Disease (2022)
  • 著者名/発表者名: Okada E, Morisada N, Horinouchi T, Fujii H, Tsuji T, Miura M, Katori H, Kitagawa M, Morozumi K, Toriyama T, Nakamura Y, Nishikomori R, Nagai S, Kondo A, Aoto Y, Ishiko S, Rossanti R, Sakakibara N, Nagano C, Yamamura T, Ishimori S, Usui J, Yamagata K, Iijima K, Imasawa T, Nozu K.
  • 雑誌名: Kidney Int Rep. 巻: 7 号: 4 ページ: 857-866
  • DOI: 10.1016/j.ekir.2021.12.037
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Comprehensive genetic analysis using next-generation sequencing for the diagnosis of nephronophthisis-related ciliopathies in the Japanese population (2022)
  • 著者名/発表者名: Sakakibara N, Nozu K, Yamamura T, Horinouchi T, Nagano C, Ye MJ, Ishiko S, Aoto Y, Rossanti R, Hamada R, Okamoto N, Shima Y, Nakanishi K, Matsuo M, Iijima K, Morisada N.
  • 雑誌名: J Hum Genet. 巻: - 号: 7 ページ: 427-440
  • DOI: 10.1038/s10038-022-01020-5
  • 査読あり
• [学会発表] The roles of Clinical Geneticists in pediatrics (2024)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉
  • 学会等名: 第69回日本人類遺伝学会
  • 招待講演
• [学会発表] Pathogenic variants in ADTKD-MUC1 can be detected using short read sequencing data (2024)
  • 著者名/発表者名: 長野智那、森貞直哉、猪野木雄太、 田中悠、上田知佳、北角英晶、 榊原菜々、堀之内智子、山村智彦、 石森真吾、野津寛大
  • 学会等名: 第69回日本人類遺伝学会
• [学会発表] Clinical features of autosomal dominant tubulointerstitial kidney disease in Japan. (2024)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉、田中悠、岡田絵里、 長野智那、堀之内智子、野津寛大
  • 学会等名: 第69回日本人類遺伝学会
• [学会発表] Case of autosomal recessive polycystic kidney disease followed up for a long period as portal hypertension (2024)
  • 著者名/発表者名: 階堂三砂子、高橋しゅんすけ、森貞 直哉、上田宏達、宮田ゆかり、好井理世、野津 寛大
  • 学会等名: 第69回日本人類遺伝学会
• [学会発表] Filamin-Aの異常は多発性嚢胞腎の原因になり得る (2024)
  • 著者名/発表者名: 稲熊洋祐, 貝藤裕史, 森貞直哉, 吉田牧子, 野津寛大, 田中亮二郎, 飯島一誠
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会西部学術大会
• [学会発表] GREB1L遺伝子変異による新たな臨床病型と腎病理所見. (2024)
  • 著者名/発表者名: 大庭悠貴, 澤直樹, 関根章成, 山内真之, 諏訪部達也, 河野圭, 大橋健一, 森貞直哉, 野津寛大, 山口裕, 乳原善文
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会西部学術大会
• [学会発表] 20歳で診断された高度腎機能障害を呈したADTKD-UMODの女性症例 (2024)
  • 著者名/発表者名: 羽根彩華, 栗原重和, 大庭悠貴, 山内真之, 諏訪部達也, 河野圭, 大橋健一, 森貞直哉, 野津寛大, 乳原 善文, 澤 直樹
  • 学会等名: 第54回日本腎臓学会西部学術大会
• [学会発表] 当院におけるAlport症候群/菲薄基底膜病に対する腎生検,遺伝子検査の活用 (2024)
  • 著者名/発表者名: 高田風, 大崎啓介, 林田珠奈, 桂健介, 堀川聖之輔, 福田結以, 三島奈都美, 伊藤誠二, 原重雄, 森貞直哉, 野津寛大, 吉本明弘
  • 学会等名: 第67回日本腎臓学会学術集会
• [学会発表] 免疫蛍光染色によるADTKD-MUC1診断法の確立 (2024)
  • 著者名/発表者名: 青砥悠哉, 藤井秀毅, 丸山順裕, 兵頭俊紀, 森貞直哉, 原重雄, 野津寛大
  • 学会等名: 第67回日本腎臓学会学術集会
• [学会発表] 遺伝学的に診断された常染色体顕性尿細管間質性腎疾患の臨床像 (2024)
  • 著者名/発表者名: 田中悠, 森貞直哉, 岡田絵里, 長岡由修, 堀之内智子, 野津寛大
  • 学会等名: 第67回日本腎臓学会学術集会
• [学会発表] 多職種でみる遺伝性腎疾患 遺伝性腎疾患診療の実際 (2024)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉
  • 学会等名: 第67回日本腎臓学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 免疫蛍光染色によるADTKD-MUC1診断法の確立 (2024)
  • 著者名/発表者名: 青砥悠哉, 藤井秀毅, 丸山順裕, 兵頭俊紀, 市川裕太, 田中悠, 北角英晶, 近藤淳, 榊原菜々, 長野智那, 堀之内智子, 森貞直哉, 原重雄, 野津寛大
  • 学会等名: 第59回日本小児腎臓病学会
• [学会発表] UMOD遺伝子のde novoバリアントを認め、慢性腎臓病Stage 4を呈した常染色体顕性遺伝性尿細管間質性腎疾患の7歳女児例 (2024)
  • 著者名/発表者名: 友利伸也, 白井陽子, 三浦健一郎, 安藤太郎, 中谷諒, 石塚喜世伸, 加藤彩, 橋本多恵子, 羽田伊知郎, 倉山亮太, 森貞直哉, 野津寛大, 服部元史
  • 学会等名: 第59回日本小児腎臓病学会
• [学会発表] Filamin-Aの異常は多発性嚢胞腎の原因になり得る (2024)
  • 著者名/発表者名: 稲熊洋祐, 貝藤裕史, 矢谷和也, 森貞直哉, 吉田牧子, 野津寛大, 中西浩一, 田中亮二郎, 飯島一誠
  • 学会等名: 第59回日本小児腎臓病学会
• [学会発表] ショートリードシークエンス解析データを用いたADTKD-MUC1における病的バリアント検出の試み (2024)
  • 著者名/発表者名: 長野智那, 森貞直哉, 猪野木雄太, 市川裕太, 田中悠, 上田知佳, 北角英晶, 近藤淳, 榊原菜々, 堀之内智子, 野津寛大
  • 学会等名: 第59回日本小児腎臓病学会
• [学会発表] 臨床遺伝科の役割・小児泌尿器科への提言 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉
  • 学会等名: 第32回日本泌尿器科学会
  • 招待講演
• [学会発表] 学校検診での尿糖陽性を契機にMODY5の診断に至った一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 位田敬明, 青谷大介, 森貞直哉, 加藤春佳, 浜田けい子, 伊藤隆彦, 竹田勝志, 服部麗, 小山博之, 野津寛大, 田中智洋
  • 学会等名: 第96回日本内分泌学会学術総会
• [学会発表] 6歳で保存期腎不全のINVS遺伝子変異による乳児ネフロン癆の一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山崎陽子, 小林靖子, 田端洋太, 岩脇史郎, 武井麻里子, 池内由果, 森貞直哉, 野津寛大, 滝沢琢己
  • 学会等名: 第58回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] 原因不明の腎機能障害からADTKD-RENと診断した一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 山田祐子, 木下亮，藤森大輔, 横山浩己, 河場康郎, 森貞直哉, 野津寛大, 難波範行
  • 学会等名: 第58回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] ADPKDの診断基準を満たしたが遺伝子検査でADTKDの確定診断に至った一例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 服部晃久, 臼井俊明, 中島健太郎, 原田拓也, 秋山知希, 角田亮也, 岡田絵里, 甲斐平康, 間瀬かおり, 森戸直記, 斎藤知栄, 臼井丈一, 森貞直哉, 野津寛大
  • 学会等名: 第53回日本腎臓学会東部学術大会
• [学会発表] 小児重症ADPKDに対するトルバプタン治療 (2023)
  • 著者名/発表者名: 横山浩己, 木下亮, 室賀千佳, 藤森大輔, 山田祐子, 岡西徹, 森貞直哉, 野津寛大, 難波範行
  • 学会等名: 第58回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] 当科で診断したMAFB異常5例と腎症に関する考察 (2023)
  • 著者名/発表者名: 田中悠, 平田優, 木越隆晶, 池田洋一郎, 榊原菜々, 市川裕太, 上田知佳, 北角英晶, 近藤淳, 堀之内智子, 南裕佳, 平本龍吾, 稲垣徹史, 森貞直哉, 野津寛大
  • 学会等名: 第58回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] 胎児期から腎腫大を認めた常染色体優性多発性嚢胞腎の女児 (2023)
  • 著者名/発表者名: 郷田聡, 大田敏之, 市場啓嗣, 藤原信, 藤村清香, 福原里恵, 森貞直哉, 野津寛大
  • 学会等名: 第58回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] In vitro splicing assayにより病原性を確定したARPKDの1例 (2023)
  • 著者名/発表者名: 野崎晴花, 榊原菜々, 田中悠, 市川裕太, 北角英昌, 上田知佳, 近藤淳, 堀之内智子, 猪野木雄太,亀井宏一, 森貞直哉, 野津寛大
  • 学会等名: 第58回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] 遺伝性腎疾患の診断と遺伝カウンセリング (2023)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉
  • 学会等名: 第58回日本小児腎臓病学会学術集会
  • 招待講演
• [学会発表] 神戸大学でのCAKUT・嚢胞性腎疾患遺伝子解析の総括 (2023)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉, 叶明娟, 野津寛大, 飯島一誠
  • 学会等名: 第58回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] The comprehensive genetic analyses of cystic kidney disease in Japan. (2023)
  • 著者名/発表者名: Naoya Morisada, Ming Juan Ye, Yu Tanaka, Eri Okada, Kazumoto Iijima, Kandai Nozu.
  • 学会等名: Human Genetics Asia 2023
  • 国際学会
• [学会発表] 先天性腎尿路異常 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉
  • 学会等名: 第65回日本腎臓学会学術集会
• [学会発表] 発性嚢胞腎の診断基準と遺伝子解析 (2022)
  • 著者名/発表者名: 森貞直哉
  • 学会等名: 第57回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] Genetic autopsyで17q12欠失症候群と診断したPotter sequenceの1男児例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 洪本加奈、森貞直哉、平久進也、大西徳子、船越徹、野津寛大、飯島一誠.
  • 学会等名: 第67回日本人類遺伝学会学術集会
• [学会発表] 遺伝性嚢胞性腎疾患の多様性. (2022)
  • 著者名/発表者名: 島友子、向山弘展、田中侑、島袋渡、森貞直哉、野津寛大、飯島一誠、中西浩一
  • 学会等名: 第57回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] 急速な腎嚢胞拡大に対してトルバプタン治療を導入した、常染色体優性多発性嚢胞腎と結節性硬化症併発の乳児例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 木下亮、横山浩己、山田祐子、森貞直哉、野津寛大、難波範行
  • 学会等名: 第57回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] The genetic basis of nephrotic syndrome and asymptomatic proteinuria in Japanese population. (2022)
  • 著者名/発表者名: 榊原菜々、長野智那、ロサンティリニ、増田知佳、北角英晶、永井貞之、近藤淳、青砥悠哉、堀之内智子、森貞直哉、飯島一誠、野津寛大
  • 学会等名: 第57回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] In vitro splicing解析によるHNF1B遺伝子イントロン変異の病原性の評価 (2022)
  • 著者名/発表者名: 辻一七子、榊原菜々、黒崎雅典、近藤淳、永井貞之、青砥悠哉、堀之内智子、森貞直哉、野津寛大.
  • 学会等名: 第57回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] 血尿から診断に至ったシスチン尿症とARPKDのdual genetic diseaseの一例 (2022)
  • 著者名/発表者名: 青砥悠哉、森貞直哉、坂本信一、北角英明、増田知佳、永井貞之、近藤淳、榊原菜々、堀之内智子、野津寛大.
  • 学会等名: 第57回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] 片側のびまん性腎腫大を契機に診断に至ったHDR症候群の１例. (2022)
  • 著者名/発表者名: 飯塚裕典、長岡由修、富井祐治、下村遼太郎、櫻井のどか、平川賢史、布施茂登、森俊彦、森貞直哉、野津寛大
  • 学会等名: 第57回日本小児腎臓病学会学術集会
• [学会発表] 姉妹間生体腎移植後に判明した無症候ドナーのMUC1遺伝子変異 (2022)
  • 著者名/発表者名: 玉懸直人、中村祐貴、伊藤貞利、露久保敬嗣、柿崎裕太、小山純司、清水健司、中屋来哉、藤澤宏光、臼田昌広、相馬淳、岡田絵里、森貞直哉、野津寛大
  • 学会等名: 第55回日本臨床腎移植学会