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がん悪液質における全身性炎症機構の解明とエクソソームを標的とした新規治療開発

研究課題

研究課題/領域番号 22K08747
研究種目

基盤研究(C)

配分区分基金
応募区分一般
審査区分 小区分55010:外科学一般および小児外科学関連
研究機関千葉県がんセンター(研究所)

研究代表者

加野 将之  千葉県がんセンター(研究所), 食道・胃腸外科, 部長 (20456023)

研究分担者 松本 泰典  千葉大学, 医学部附属病院, 助教 (80738831)
研究期間 (年度) 2022-04-01 – 2025-03-31
研究課題ステータス 交付 (2023年度)
配分額 *注記
4,030千円 (直接経費: 3,100千円、間接経費: 930千円)
2024年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2023年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
キーワードがん悪液質 / 体脂肪 / PDL1 / 免疫疲弊 / エクソソーム / メトホルミン / 白色脂肪細胞 / 全身性炎症
研究開始時の研究の概要

本研究では蛍光標識エクソソーム分泌胃癌細胞を作成し使用する。
メトホルミン投与胃癌培養細胞の培養上清よりエクソソームを抽出し標的分子を同定する。これをがん由来エクソソームに導入し創薬エクソソームを作成、がん悪液質マウスモデルならびにPDXモデルにて治療効果を検証する。がん悪液質の病態は白色脂肪細胞の褐色脂肪細胞化であり、褐色脂肪細胞マーカーUncoupling protein 1 (UCP1) 免疫染色 にて評価する。これに加え脂肪・筋組織の形態変化、体重変化、体組成、生存期間、生存率にてがん悪液質を評価する。肉眼および病理組織標本(HE染色、免疫染色)は画像解析にて定量評価、統計解析を行う。

研究実績の概要

がん悪液質はがん末期の難治性の病態であり、がん治療の成績を向上する上で治療開発は極めて重要である。抗糖尿病薬メトホルミンの抗悪液質作用が報告されており、分子経路も解明されていない。申請者らは新しい視点としてエクソソーム動態、シグナル伝達を解析することで、がん悪液質の新規治療標的を明らかにできると考えた。そこで本研究では、メトホルミンがん悪液質治療モデルを用いてエクソソームに着目した分子経路を解析することにより新規治療標的を同定し、さらにエクソソームをDDS(Drug Delivery System)として用いた創薬を行うことを目的とした。
本研究では我々独自の蛍光標識エクソソーム分泌胃癌細胞を作成し使用すること、メトホルミン投与胃癌培養細胞の培養上清よりエクソソームを抽出し標的分子を同定し、これをがん由来エクソソームに導入し創薬エクソソームを作成、がん悪液質マウスモデルならびにPDXモデルにて治療効果を検証する予定としている。標的分子の同定に先行して同モデルマウスの作成を令和4年度に遂行した。加えて、本年は近年がん治療の主役に躍り出た免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の分子標的であるPDL1の血清濃度を検討することでがん悪液質とICIの効果と密接にかかわる免疫疲弊との関連を検討し、文献報告した。一方、がんの進行、がん悪液質と体幹筋肉量の相関が報告されていることから、胃がん切除症例230例のCTの体組成解析から、血清アルブミン等の栄養指標と皮下脂肪CT値の相関を突き止め、癌の進行と体脂肪との相関を明らかにした。今後は悪液質モデルマウスにおける皮下脂肪、皮下脂肪由来幹細胞と胃癌細胞株との共培養から分子標的を突き止めることを予定している。さらに、食道がんとメトホルミンとの関連の文献報告をまとめ、レビュー論文として報告した。

現在までの達成度 (区分)
現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

悪液質とは、骨格筋の持続的な減少であり、食欲不振、体重減少、骨格筋の減少を主徴とする。本研究の今年度の目的は、胃がんにおける癌悪液質の解析から、エクソソームを基軸としたメカニズムならびに癌宿主連環への介入に資する知見を得るために悪液質in vitroモデル、モデルマウスの作成を行い、胃癌細胞腹腔内投与マウスは腹腔内に播種病変を形成したことが確認されている。また、MKN45皮下腫瘍モデルは体重減少が計測可能で、かつ消化管機能への直接的影響や腹水貯留の影響が少なく悪液質モデルマウスとして最も適切であると結論できる。また、免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の分子標的であるPDL1の血清濃度を検討することでがん悪液質とICIの効果と密接にかかわる免疫疲弊との関連を検討し、文献報告した(Matsumoto Y, Kano M, et al. Mol Clin Oncol. 2023 Mar 20;18(5):39.)また、がん関連exosomal miRに着目し、食道がんとの予後との関連を突き止め、Oncology letter誌にAcceptされている。さらに、食道がんとメトホルミンの文献報告をまとめ、レビュー論文としてMolecular and Clinical Oncology誌にAcceptされている。

今後の研究の推進方策

本研究の目的は、悪液質モデルマウスの作成と、分子標的の解明、エクソソームを用いたDDSにより治療開発を行うことである。当初の予定として過去の研究により抗糖尿病薬メトホルミンの抗腫瘍効果と分子標的候補を複数同定していたことから、これらを分子標的候補とし、解析を進めている。免疫チェックポイント阻害薬(ICI)の主分子標的であるPDL1について、さらに臨床的に評価が簡便な血清中濃度の測定により、がん悪液質との関連を文献報告できたことから、PDL1ならびに免疫疲弊(T cell exhaustion)の関連から分子標的の絞り込みを継続する。モデルマウスは遺伝子組み換えによりGFPが導入された胃がん培養細胞によるモデルが評価も含め完成したため、今後はより臨床に近いPDX (Patient’sderived xenograft)モデルの開発は急務にて進める。胃癌細胞由来エクソソームの抽出はすでに完了しているため、標的分子の導入法を精査し、創薬エクソソー
ムの作成は、予定通り令和5年以降に取り組むこととしている。がん由来エクソソームが全身、有害事象の面では肝腎等の腫瘍臓器、効果の面では骨格筋や脂肪組織が標的になると考えられ、その影響を精査する。がん悪液質患者の癌腫や進行度、余病や骨格筋量等の患者背景、予後等は臨床応用する際の重要な情報となるため、それらの臨床病理学的解析をすすめる。

報告書

(2件)
  • 2023 実施状況報告書
  • 2022 実施状況報告書
  • 研究成果

    (26件)

すべて 2024 2023 2022

すべて 雑誌論文 (11件) (うち国際共著 2件、 査読あり 11件、 オープンアクセス 6件) 学会発表 (15件)

  • [雑誌論文] A case of laparoscopic revision surgery 30?years after vertical banded gastroplasty for morbid obesity2024

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Yasunori、Iida Shinichiro、Kano Masayuki、Suito Hiroshi、Hayashi Hideki、Hayano Koichi、Kurata Yoshihiro、Otsuka Ryota、Takahashi Yumiko、Matsubara Hisahiro
    • 雑誌名

      Asian Journal of Endoscopic Surgery

      巻: 17 号: 2

    • DOI

      10.1111/ases.13282

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Intraoperative assessment of blood flow using transabdominal ultrasound during laparoscopic surgery of celiac artery compression syndrome2024

    • 著者名/発表者名
      Hayano Koichi、Kano Masayuki、Matsumoto Yasunori、Kurata Yoshihiro、Otsuka Ryota、Hirata Atsushi、Nakano Akira、Toyozumi Takeshi、Murakami Kentaro、Uesato Masaya、Ohira Gaku、Matsubara Hisahiro
    • 雑誌名

      Asian Journal of Endoscopic Surgery

      巻: 17 号: 2

    • DOI

      10.1111/ases.13288

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Combinational antibody detection approach increases the clinical validity of colorectal cancer screening2023

    • 著者名/発表者名
      Kobayashi Sohei、Hiwasa Takaki、Kitamura Kouichi、Kano Masayuki、Hoshino Tyuji、Hirano Sho、Hashimoto Mayuko、Seimiya Masanori、Shimada Hideaki、Nomura Fumio、Matsubara Hisahiro、Matsushita Kazuyuki
    • 雑誌名

      Journal of Clinical Laboratory Analysis

      巻: 37 号: 21-22 ページ: 1-11

    • DOI

      10.1002/jcla.24978

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Analysis of patients with colorectal cancer shows a specific increase in serum anti-ING1 autoantibody levels2023

    • 著者名/発表者名
      Arasawa Takahiro、Hiwasa Takaki、Kagaya Akiko、Maruyama Tetsuro、Uesato Masaya、Kano Masayuki、Kobayashi Sohei、Takizawa Hirotaka、Iwase Katsuro、Nomura Fumio、Matsushita Kazuyuki、Matsubara Hisahiro
    • 雑誌名

      BMC Cancer

      巻: 23 号: 1 ページ: 356-356

    • DOI

      10.1186/s12885-023-10845-y

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [雑誌論文] Soluble PDL1 reflects cachexia status in patients with gastric cancer and is an independent prognostic marker for relapse free survival after radical surgery.2023

    • 著者名/発表者名
      Matsumoto Y, Sasaki T, Kano M, Shiraishi T, Suito H, Murakami K, Toyozumi T, Otsuka R, Kinoshita K, Iida S, Morishita H, Nishioka Y, Hayano K, Kurata Y, Hayashi H, Matsubara H.
    • 雑誌名

      Mol Clin Oncol.

      巻: 18(5) 号: 5 ページ: 39-39

    • DOI

      10.3892/mco.2023.2635

    • 関連する報告書
      2023 実施状況報告書 2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Prognostic Impact of Hepatic Steatosis Evaluated by CT on Immunotherapy for Gastric Cancer: Associations with Sarcopenia, Systemic Inflammation, and Hormones.2023

    • 著者名/発表者名
      Hayano K, Ohira G, Kano M, Suito H, Matsumoto Y, Kurata Y, Otsuka R, Isozaki T, Toyozumi T, Murakami K, Uesato M, Matsubara H.
    • 雑誌名

      Oncology

      巻: 101(3) 号: 3 ページ: 185-192

    • DOI

      10.1159/000528005

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] The Use of Deep Learning-Based Computer Diagnostic Algorithm for Detection of Lymph Node Metastases of Gastric Adenocarcinoma2022

    • 著者名/発表者名
      Matsushima Jun、Sato Tamotsu、Ohnishi Takashi、Yoshimura Yuichiro、Mizutani Hiroyuki、Koto Shinichiro、Ikeda Jun-ichiro、Kano Masayuki、Matsubara Hisahiro、Hayashi Hideki
    • 雑誌名

      International Journal of Surgical Pathology

      巻: - 号: 6 ページ: 1-7

    • DOI

      10.1177/10668969221113475

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] HIF-1α stimulates the progression of oesophageal squamous cell carcinoma by activating the Wnt/β-catenin signalling pathway.2022

    • 著者名/発表者名
      Tang K, Toyozumi T, Murakami K, Sakata H, Kano M, Endo S, Matsumoto Y, Suito H, Takahashi M, Sekino N, Otsuka R, Kinoshita K, Hirasawa S, Hu J, Uesato M, Hayano K, Matsubara H.
    • 雑誌名

      Br J Cancer.

      巻: 127(3) 号: 3 ページ: 474-487

    • DOI

      10.1038/s41416-022-01825-3

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] SIRT1 Expression Is a Promising Prognostic Biomarker in Esophageal Squamous Cell Carcinoma: A Systematic Review and Meta-analysis.2022

    • 著者名/発表者名
      Otsuka R, Sakata H, Murakami K, Kano M, Endo S, Toyozumi T, Matsumoto Y, Suito H, Takahashi M, Sekino N, Hirasawa S, Kinoshita K, Sasaki T, Matsubara H.
    • 雑誌名

      Cancer Diagn Progn.

      巻: 2 号: 2 ページ: 126-133

    • DOI

      10.21873/cdp.10086

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり
  • [雑誌論文] Biased expression of mutant alleles in cancer-related genes in esophageal squamous cell carcinoma.2022

    • 著者名/発表者名
      akahashi M, Hosomichi K, Nakaoka H, Sakata H, Uesato N, Murakami K, Kano M, Toyozumi T, Matsumoto Y, Isozaki T, Sekino N, Otsuka R, Inoue I, Matsubara H.
    • 雑誌名

      Esophagus

      巻: 19(2) 号: 2 ページ: 294-302

    • DOI

      10.1007/s10388-021-00900-7

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス
  • [雑誌論文] Metformin-Induced Heat Shock Protein Family A Member 6 Is a Promising Biomarker of Esophageal Squamous Cell Carcinoma2022

    • 著者名/発表者名
      Nobufumi Sekino、Sohei Kobayashi、Hisahiro Matsubara
    • 雑誌名

      Oncology

      巻: 100 号: 5 ページ: 267-277

    • DOI

      10.1159/000522446

    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
    • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
  • [学会発表] 胃癌免疫療法におけるサルコペニアの重要性2022

    • 著者名/発表者名
      早野 康一, 加野 将之, 松本 泰典, 藏田 能裕, 大塚 亮太, 中野 明, 豊住 武司, 村上 健太郎, 上里 昌也, 大平 学, 有松 夏子, 松原 久裕
    • 学会等名
      第60回日本癌治療学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 食道癌ゲノム診断と治療の現状 当科における食道癌パネル検査の実際と課題2022

    • 著者名/発表者名
      松本 泰典, 村上 健太郎, 豊住 武司,加野 将之, 龍崎 貴寛, 大塚 亮太, 鎌田 敏希, 高橋 理彦, 上里 昌也, 松原 久裕
    • 学会等名
      第76回日本食道学会学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 精神的素因を有する病的肥満症手術症例の検討2022

    • 著者名/発表者名
      松本 泰典, 加野 将之, 水藤 広, 林 秀樹, 蔵田 能裕, 早野 康一, 上里 昌也, 豊住 武司, 村上 健太郎, 松原 久裕
    • 学会等名
      第77会日本消化器外科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 食道癌治療効果予測マーカーとしての腸内細菌叢の有用性2022

    • 著者名/発表者名
      佐々木 拓馬, 松本 泰典, 坂田 治人, 村上 健太郎, 加野 将之,遠藤 悟史, 豊住 武司, 大塚 亮太, 木下 和也, 松原 久裕
    • 学会等名
      第78会日本消化器外科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] StageIV胃がんに対する手術治療2022

    • 著者名/発表者名
      加野 将之, 松本 泰典, 水藤 広, 蔵田 能裕, 豊住 武司, 上里 昌也, 早野 康一, 大平 学, 林 秀樹, 松原 久裕
    • 学会等名
      第78会日本消化器外科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 病的肥満症に対する手術後に妊娠が成立した1例2022

    • 著者名/発表者名
      西岡 祐里, 松本 泰典, 加野 将之, 水藤 広, 林 秀樹, 藏田 能裕, 早野 康一, 松原 久裕
    • 学会等名
      第78会日本消化器外科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 当科における再発食道癌に対する治療成績の解析2022

    • 著者名/発表者名
      村上 健太郎, 豊住 武司, 上里 昌也, 早野 康一,加野 将之, 松本 泰典, 水藤 広, 藏田 能裕, 松原 久裕
    • 学会等名
      第78会日本消化器外科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] ミスマッチ修復遺伝子MLH1欠損型胃癌の臨床・病理学的検討2022

    • 著者名/発表者名
      関野 伸史, 加野 将之, 早野 康一, 松本 泰典, 林 秀樹,水藤 広, 藏田 能裕, 大平 学, 豊住 武司, 松原 久裕
    • 学会等名
      第78会日本消化器外科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 免疫チェックポイント阻害薬による胃癌治療における悪液質の重要性2022

    • 著者名/発表者名
      早野 康一, 加野 将之, 水藤 広, 松本 泰典, 藏田 能裕, 豊住 武司, 村上 健太郎, 上里 昌也, 大平 学, 松原 久裕
    • 学会等名
      第78会日本消化器外科学会総会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 進行直腸癌に対する術前化学放射線療法におけるメトホルミンの効果2022

    • 著者名/発表者名
      大平 学, 丸山 通広, 遠藤 悟史, 今西 俊介, 栃木 透, 丸山 哲郎, 加野 将之, 関野 伸史, 松原 久裕
    • 学会等名
      第122回日本外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 食道扁平上皮癌における術前化学療法の効果予測式の作成2022

    • 著者名/発表者名
      関野 伸史, 村上 健太郎, 上里 昌也, 豊住 武司, 磯崎 哲朗, 坂田 治人, 早野 康一,加野 将之, 松本 泰典, 高橋 理彦, 水藤 広,藏田 能裕, 林 秀樹, 松原 久裕
    • 学会等名
      第122回日本外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 腫瘍内CD8陽性T細胞浸潤は食道扁平上皮癌の予後を予測する2022

    • 著者名/発表者名
      豊住 武司, 胡 , 村上 健太郎, 上里 昌也, 浦濱 竜馬, 早野 康一,加野 将之, 水藤 広, 松本 泰典, 藏田 能裕, 坂田 治人, 高橋 理彦, 林 秀樹, 松原 久裕
    • 学会等名
      第122回日本外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 噴門側胃切除ダブルトラクト再建における工夫とPMIによる検討2022

    • 著者名/発表者名
      藏田 能裕, 早野 康一, 平田 篤史,加野 将之,松本 泰典, 水藤 広, 上里 昌也, 村上 健太郎, 豊住 武司, 林 秀樹, 松原 久裕
    • 学会等名
      第122回日本外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 腹腔鏡下スリーブ状胃切除術(LSG)における肝酵素と脂肪肝の影響と変化2022

    • 著者名/発表者名
      松本 泰典,加野 将之,林 秀樹, 水藤 広, 早野 康一, 坂田 治人, 上里 昌也, 村上 健太郎, 豊住 武司, 磯崎 哲朗, 蔵田 能裕, 松原 久裕
    • 学会等名
      第122回日本外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書
  • [学会発表] 経口摂取不能上部消化管癌に対し外科医は何ができるのか? 経口摂取不能な高度進行4型胃癌に対する経鼻経管SOX療法の成績2022

    • 著者名/発表者名
      早野 康一, 加野 将之, 水藤 広,松本 泰典, 藏田 能裕, 豊住 武司, 磯崎 哲朗, 村上 健太郎, 上里 昌也, 大平 学, 松原 久裕
    • 学会等名
      第122回日本外科学会定期学術集会
    • 関連する報告書
      2022 実施状況報告書

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公開日: 2022-04-19   更新日: 2024-12-25  

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