| 研究課題/領域番号 |
22K08827
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 審査区分 |
小区分55020:消化器外科学関連
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
宮坂 義浩 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (40507795)
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| 研究分担者 |
佐田 政史 九州大学, 医学研究院, 共同研究員 (10783508)
阿部 俊也 九州大学, 大学病院, 助教 (20722028)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2025-03-31
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| 研究課題ステータス |
交付 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円)
2024年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
2023年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
2022年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円)
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| キーワード | 食道癌 / 樹状細胞(DC) / scRNA-seq / 腫瘍微小環境 / 大腸癌 / 樹状細胞 / single cell RNA-sequence / 抗腫瘍免疫 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腫瘍微小環境(TME)内には不均一性(heterogeneity)が存在する。今回我々は、食道癌TME、特にDCに着目しscRNA-seqを行うことで、DCの活性状態や機能不全状態を評価する。さらにTME内DCだけでなく所属リンパ節内DCの解析もすすめ、DCとその他の細胞種との細胞間相互作用やDCの空間的、時間的、機能的な変化を評価する。これによりDCの活性状態、機能不全状態、さらには免疫制御性機能に関して明らかにすることで、DCの再賦活化につながる機序を同定する。さらに、いわゆるcold tumorや免疫が疲弊化した環境の改変を目指したこれまでにない切り口での治療法の開発につなげる。
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| 研究実績の概要 |
腫瘍微小環境(TME)内には不均一性(heterogeneity)が存在し、固形がんではこのheterogeneityが癌の治療抵抗性に関与し、癌治療の妨げとなっている。腫瘍局所では、抗原を取り込んだ樹状細胞(DC）がリンパ節へ移動しT細胞へと抗原提示し抗腫瘍効果を発揮する「腫瘍免疫サイクル」の一部に障害があるため免疫学的な抗腫瘍効果が失われると言われている。しかし、DCの機能的なheterogeneityについてはその解析の困難さから明らかになっておらず、特にヒト切除サンプルを用いた検討でDCのheterogeneityに着目した検討は少ない。そこで我々は、singlecellRNA-sequence(scRNA-seq)を用いてDCを中心としたTMEの解明を行うべく本研究に取り組んでいる。
DCを詳細に解析し4つのサブクラスターを同定し、食道癌の術前化学療法(NAC)の有無で症例を分けて解析を行っている。腫瘍抗原のcross presentation を行うcDC1のクラスターではNAC群でその活性化が亢進しており、また遊走能の高いDC_CCR7のクラスターは抗原提示能が最も高く、NAC群でより活性化していた。このことから食道癌ではNACにより、腫瘍局所におけるDCの抗原提示能の亢進による抗腫瘍免疫応答の増強、および遊走能の高いDCクラスターの活性化がリンパ節でのprimingを進め、腫瘍免疫サイクルの亢進が起きていることが示唆された。
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| 現在までの達成度 (区分) |
現在までの達成度 (区分)
2: おおむね順調に進展している
理由
ヒト食道癌検体の手術サンプルのライブラリ作成を随時行なっている。scRNA-seqやデータ解析手法も習熟してきており、さらなる食道癌のTMEにおけるDCの役割を解明していく。
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| 今後の研究の推進方策 |
食道癌のTMEにおける新たに同定したDCのサブクラスターのうち，よりTME内で抗腫瘍免疫を発揮しているクラスターの詳細な機能・遺伝子発現解析を進める。
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