成体脳における新生ニューロンの移動メカニズム解明と大脳皮質傷害の新規治療法開発

• 研究課題/領域番号: 22K15202
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分46010:神経科学一般関連
• 研究機関: 名古屋市立大学
• 研究代表者: 松本 真実 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 特任助教 (90880807)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2022年度: 3,510千円 (直接経費: 2,700千円、間接経費: 810千円)
• キーワード: ニューロン移動 / 脳室下帯 / 細胞接着 / 成体脳ニューロン新生

研究開始時の研究の概要

成体の脳内では、限られた領域において神経幹細胞から新しいニューロンが持続的に産生されている。これらの新生ニューロンは鎖状に連なって脳内を高速移動し、目的の領域に到達すると成熟し、脳機能の維持に寄与している。脳梗塞などの脳傷害の際にも、一部の新生ニューロンが正常な脳と同様に鎖状に連なって傷害部へと移動する。しかし、その機序の多くは未だ不明である。本研究では、新生ニューロンが鎖状に連なって移動する際のニューロン間の接着に着目し、新生ニューロンが接着しながら移動するメカニズムを解明するとともに、その接着機構への介入によって、成体大脳皮質傷害に対する新たな治療法の開発を目指す。

研究実績の概要

成体の脳内では、限られた領域において神経幹細胞から新しいニューロンが持続的に産生されている。これらの新生ニューロンは鎖状に連なって脳内を高速移動し、目的の領域に到達すると成熟し、脳機能の維持に寄与している。脳梗塞などの脳傷害の際にも、一部の新生ニューロンが正常な脳と同様に鎖状に連なって傷害部へと移動する。しかし、その機序の多くは未だ不明である。本研究では、新生ニューロンが鎖状に連なって移動する際のニューロン間の接着に着目し、新生ニューロンが接着しながら移動するメカニズムを解明するとともに、その移動メカニズムへの介入によって、成体大脳皮質傷害に対する新たな治療法の開発を目的とした。
当該年度においては、正常脳および傷害脳内を移動する新生ニューロンの細胞接着の解析を行なった。具体的には連続ブロック走査型電子顕微鏡を使用し、正常脳内および傷害脳内を集団移動する新生ニューロンの細胞接着を三次元的に解析した。この三次元電子顕微鏡を用いた解析において、最も時間を要する電子顕微鏡画像から必要な情報を抽出するセグメンテーションや多くの知識や経験が求められる細胞種の判別の過程を効率よく行うため、AIを用いた細胞種判別およびセグメンテーションの自動化を試みた。次に、正常脳内および傷害脳内を移動する新生ニューロンの細胞接着がどのように制御されているかを調べるために、新生ニューロン間の細胞接着関連分子を調整する分子に着目し、その分子の発現解析を行った。さらに、新生ニューロンにおける細胞接着関連分子を調整する分子を調べるために、これらの分子の発現抑制実験を行った。これらの実験の結果から、傷害脳内を集団移動する新生ニューロンでは、細胞接着関連分子を調整する分子の発現が変化することで、細胞接着関連分子の発現が変化し、細胞間の接着状態に変化を生じていることが示唆された。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

当該年度に計画していた研究を全て実施し、正常脳内および傷害脳内を移動する新生ニューロンの細胞接着と細胞接着関連分子を調整する分子に関する研究成果が得られたため、当該年度の進捗状況はおおむね順調に進展していると判断した。

今後の研究の推進方策

本年度はR4年度の研究結果をもとに、細胞接着関連分子の発現を調整する分子に着目し、傷害脳の新生ニューロンの移動促進やニューロン再生への効果を調べる予定である。これらの実験から、本研究で明らかにした新生ニューロンの移動メカニズムへの介入によって成体脳傷害を再生させる新規治療法の開発を目指す。

研究成果

• [雑誌論文] Cerebrospinal fluid-contacting neuron tracing reveals structural and functional connectivity for locomotion in the mouse spinal cord (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura Y, Kurabe M, Matsumoto M, Sato T, Miyashita S, Hoshina K, Kamiya Y, Tainaka K, Matsuzawa H, Ohno N, Ueno M
  • 雑誌名: eLife 巻: 12 ページ: 1-31
  • DOI: 10.7554/elife.83108
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Budding pouches and associated bubbles: 3D visualization of exo-membrane structures in plasmodium falciparum gametocytes (2022)
  • 著者名/発表者名: Hayakawa Eri Saki H.、Wayama Marina、Tokumasu Fuyuki、Ohno Nobuhiko、Matsumoto Mami、Usukura Jiro
  • 雑誌名: Frontiers in Cellular and Infection Microbiology 巻: 12 ページ: 962495-962495
  • DOI: 10.3389/fcimb.2022.962495
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Synaptic pruning through glial synapse engulfment upon motor learning (2022)
  • 著者名/発表者名: Morizawa Yosuke M.、Matsumoto Mami、Nakashima Yuka、Endo Narumi、Aida Tomomi、Ishikane Hiroshi、Beppu Kaoru、Moritoh Satoru、Inada Hitoshi、Osumi Noriko、Shigetomi Eiji、Koizumi Schuichi、Yang Guang、Hirai Hirokazu、Tanaka Kohichi、Tanaka Kenji F.、Ohno Nobuhiko、Fukazawa Yugo、Matsui Ko
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 25 号: 11 ページ: 1458-1469
  • DOI: 10.1038/s41593-022-01184-5
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Ultrastructural characteristics of oligodendrocyte precursor cells in the early postnatal mouse optic nerve observed by serial block-face scanning electron microscopy (2022)
  • 著者名/発表者名: Ono Katsuhiko、Gotoh Hitoshi、Nomura Tadashi、Morita Tsuyoshi、Baba Otto、Matsumoto Mami、Saitoh Sei、Ohno Nobuhiko
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 17 号: 12 ページ: e0278118-e0278118
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0278118
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 成体脳内を集団移動する新生ニューロンの細胞接着変化 (2023)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Mami, Wen Chentao, Nguyen Bang Huy, Thai Quynh Truc, Herranz-Perez Vicente, Sawada Masato, Garcia-Verdugo Mannuel Jose, Seki Tatsunori, Kimura D. Koutarou, Ohno Nobuhiko, Sawamoto Kazunobu
  • 学会等名: NCU Life Science + IBS poster workshop
• [学会発表] ミクログリアによるフォスファチジルセリン依存的な成体新生ニューロンのシナプス貪食 Synaptic pruning of murine adult-born neurons by microglia depends on phosphatidylserin (2022)
  • 著者名/発表者名: Kurematsu Chihiro, Sawada Masato, Ohmuraya Masaki, Tanaka Motoki, Kuboyama Kazuya, Ogino Takashi, Matsumoto Mami, Oishi Hisashi,Inada Hiroyuki, Kohsaka Shinichi, Ohno Nobuhiko, Yamada K. Maki, Asai Masato, Sokabe Masahiro, Nabekura Junichi, Asano Kenichi, Tanaka Masato, Sawamoto Kazunobu
  • 学会等名: Neuro2022
• [学会発表] 成体脳傷害において集団移動するニューロンの細胞接着変化 Altered cell adhesion in collective neuronal migration in the adult injured brain (2022)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto Mami, Wen Chentao, Nguyen Bang Huy, Thai Quynh Truc, Herranz-Perez Vicente, Sawada Masato, Garcia-Verdugo Manuel Jose, Seki Tatsunori, Kimura D.Koutarou, Ohno Nobuhiko, Sawamoto Kazunobu
  • 学会等名: 成体脳のニューロン新生懇談会
• [学会発表] ミクログリアによるフォスファチジルセリン依存的な成体新生ニューロンのシナプス貪食 (2022)
  • 著者名/発表者名: 榑松千紘、澤田雅人、大村谷昌樹、田中基樹、久保山和哉、荻野崇、松本真実、大石久史、稲田浩之、石戸友梨、榊原悠紀菜、Huy Bang Nguyen、Truc Quynh Thai、高坂新一、大野伸彦、山田麻紀、浅井真人、曽我部正博、鍋倉淳一、浅野謙一、田中正人、澤本和延
  • 学会等名: 第73回名古屋市立大学医学総会
• [産業財産権] 脳疾患の治療のための医薬組成物、ニューロンの移動促進剤およびその利用 (2022)
  • 発明者名: 澤本和延、松本真実
  • 権利者名: 公立大学法人名古屋市立大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2022-144880
  • 出願年月日: 2022