膵癌の治療抵抗性に関わる責任遺伝子ANXA8の機能的意義の解明と治療応用

• 研究課題/領域番号: 22K15408
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分49020:人体病理学関連
• 研究機関: 大分大学
• 研究代表者: 黒木 秀作 大分大学, 医学部, 技術専門職員 (50905213)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円); 2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 膵癌 / ANXA8 / MAPK阻害薬 / annexin A8 / Annexin A8 / MAPK阻害薬抵抗性

研究開始時の研究の概要

難治癌である膵癌の治療成績を改善するためには有効な新規治療法の確立が求められる。私は、これまでに膵癌のMAPK阻害薬治療抵抗性に関わる分子としてAnnexin A8 (ANXA8)を同定した。本研究は、膵癌細胞株を用いてANXA8発現の機能的意義を解明するとともに、ANXA8標的治療の動物実験モデルを確立して治療応用の可能性を探求するものである。

研究成果の概要

これまでの研究において、研究代表者は膵癌のMAPK阻害薬治療抵抗性に関与する分子としてANXA8を見出した。本研究では、ヒト膵癌組織におけるANXA8の発現動態と臨床病理学的因子との関連性の解析およびANXA8の機能的意義の解明を試みた。その結果、ANXA8は低分化癌で発現亢進していること、また、MAPK阻害薬に低感受性の膵癌細胞株では、MAPK阻害薬によりANXA8が誘導され、ANXA8を抑制するとMAPK阻害薬への感受性が高まることを明らかにした。今後は、ANXA8の発現を抑制する化合物を探索し、ANXA8標的治療の実用化に向けて研究を加速させたい。

研究成果の学術的意義や社会的意義

膵癌は5年生存率が10%未満と予後不良な癌である。膵癌は、約90%の症例で活性型K-ras変異によるMAPK経路の活性化が生じており、MAPK経路は重要な治療標的と考えられているが、膵癌患者を対象とした臨床試験において有効性は得られていない。本研究では、MAPK阻害薬抵抗性に関わる分子としてANXA8を見出し、ANXA8の発現を抑制するとMAPK阻害薬の抗腫瘍効果が高まることを明らかにした。すなわち、MAPK阻害薬とANXA8標的治療を併用することで、これまでにMAPK阻害薬が無効とされた膵癌症例に新たな治療戦略を提供できる可能性が期待でき、その社会的意義は極めて大きいと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Characterization of residual cancer by comparison of a pair of organoids established from a patient with esophageal squamous cell carcinoma before and after neoadjuvant chemotherapy (2024)
  • 著者名/発表者名: Fuchino Takafumi、Kurogi Shusaku、Tsukamoto Yoshiyuki、Shibata Tomotaka、Fumoto Shoichi、Fujishima Hajime、Kinoshita Keisuke、Mizukami Kazuhiro、Kodama Masaaki、Inomata Masafumi、Murakami Kazunari、Moriyama Masatsugu、Hijiya Naoki
  • 雑誌名: Human Cell 巻: 37 号: 2 ページ: 491-501
  • DOI: 10.1007/s13577-023-01020-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Overexpression of VSNL1 Enhances Cell Proliferation in Colorectal Carcinogenesis (2023)
  • 著者名/発表者名: Aiba Takayuki、Hijiya Naoki、Akagi Tomonori、Tsukamoto Yoshiyuki、Hirashita Yuka、Kinoshita Keisuke、Uchida Tomohisa、Nakada Chisato、Kurogi Shusaku、Ueda Yoshitake、Shiroshita Hidefumi、Shiraishi Norio、Murakami Kazunari、Inomata Masafumi、Moriyama Masatsugu
  • 雑誌名: Pathobiology 巻: 91 号: 2 ページ: 121-131
  • DOI: 10.1159/000533877
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association of immune‐related expression profile with sensitivity to chemotherapy in esophageal squamous cell carcinoma (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Yoshiyuki、Kurogi Shusaku、Fujishima Hajime、Shibata Tomotaka、Fumoto Shoichi、Nishiki Kohei、Suzuki Kosuke、Etoh Tsuyoshi、Shiraishi Norio、Fuchino Takafumi、Hirashita Yuka、Nakada Chisato、Uchida Tomohisa、Inomata Masafumi、Moriyama Masatsugu、Hijiya Naoki
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 11 ページ: 4459-4474
  • DOI: 10.1111/cas.15942
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Patient-Derived Ex Vivo Cultures and Endpoint Assays with Surrogate Biomarkers in Functional Testing for Prediction of Therapeutic Response (2023)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Yoshiyuki、Hirashita Yuka、Shibata Tomotaka、Fumoto Shoichi、Kurogi Shusaku、Nakada Chisato、Kinoshita Keisuke、Fuchino Takafumi、Murakami Kazunari、Inomata Masafumi、Moriyama Masatsugu、Hijiya Naoki
  • 雑誌名: Cancers 巻: 15 号: 16 ページ: 4104-4104
  • DOI: 10.3390/cancers15164104
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Efficient Establishment of Bile-Derived Organoids From Patients With Biliary Cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kinoshita K, Tsukamoto Y, Hirashita Y, Fuchino T, Kurogi S, Uchida T, Nakada C, Matsumoto T, Okamoto K, Motomura M, Fukuchi S, Sagami R, Nagai T, Gotoh Y, Fukuda K, Ogawa R, Mizukami K, Okimoto T, Kodama M, Murakami K, Moriyama M, Hijiya N.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 103 号: 6 ページ: 100105-100105
  • DOI: 10.1016/j.labinv.2023.100105
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Involvement of clusterin expression in the refractory response of pancreatic cancer cells to a MEK inhibitor. (2023)
  • 著者名/発表者名: Amada K, Hijiya N, Ikarimoto S, Yanagihara K, Hanada T, Hidano S, Kurogi S, Tsukamoto Y, Nakada C, Kinoshita K, Hirashita Y, Uchida T, Shin T, Yada K, Hirashita T, Kobayashi T, Murakami K, Inomata M, Shirao K, Aoki M, Takekawa M, Moriyama M.
  • 雑誌名: Cancer Sci. 巻: 114 号: 5 ページ: 2189-2202
  • DOI: 10.1111/cas.15735
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Enhanced phosphorylation of c-Jun by cisplatin treatment as a potential predictive biomarker for cisplatin response in combination with patient-derived tumor organoids. (2022)
  • 著者名/発表者名: Tsukamoto Y, Kurogi S, Shibata T, Suzuki K, Hirashita Y, Fumoto S, Yano S, Yanagihara K, Nakada C, Mieno F, Kinoshita K, Fuchino T, Mizukami K, Ueda Y, Etoh T, Uchida T, Hanada T, Takekawa M, Daa T, Shirao K, Hironaka S, Murakami K, Inomata M, Hijiya N, Moriyama M.
  • 雑誌名: Lab Invest. 巻: 102 (12) 号: 12 ページ: 1355-1366
  • DOI: 10.1038/s41374-022-00827-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 膵癌においてANXA8はMAPK阻害薬耐性に関与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 黒木秀作、泥谷直樹、塚本善之、中田知里、猪股雅史、小林隆志、守山正胤
  • 学会等名: 第82回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] Clusterinは膵癌細胞のMAPキナーゼ不応性に関与する (2023)
  • 著者名/発表者名: 泥谷直樹、塚本善之、黒木秀作、中田知里、守山正胤
  • 学会等名: 第82回 日本癌学会学術総会
• [学会発表] 術前化学療法の効果が低かった食道癌1例の化学療法前・後から樹立した癌オルガノイドの解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 塚本善之、渕野貴文、黒木秀作、柴田智隆、藤島紀、板井勇介、麓祥一、猪股雅史、村上和成、泥谷直樹
  • 学会等名: 第41回 日本ヒト細胞学会学術集会
• [学会発表] シスプラチン処理後のc-Junリン酸化亢進をバイオマーカーとした食道癌術前化学療法の効果予測 (2023)
  • 著者名/発表者名: 塚本善之、黒木秀作、柴田智隆、鈴木浩輔、藤島紀、麓祥一、平下有香、中田知里、泥谷直樹、守山正胤
  • 学会等名: 第112回 日本病理学会総会