「がん代謝」を標的とする薬剤と抗がん剤を併用した、神経芽腫の新規治療法の創出

• 研究課題/領域番号: 22K15521
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 渡邉 健太郎 東京大学, 医学部附属病院, 助教 (20645006)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 神経芽腫 / がん代謝 / 小児がん / 動物実験 / 抗がん剤

研究開始時の研究の概要

神経芽腫は小児の代表的な難治性腫瘍で、新規治療の開発が望まれる。本研究では「がん代謝」を標的とした治療と抗がん剤の併用による効果を神経芽腫細胞株を用いて検証する。培養環境と腫瘍マウスモデルを用いた毒性試験に加えて、薬剤投与後の腫瘍細胞を回収して抽出物に対する解析を行い、投薬により細胞内で起こる変化と反応を観察する。統合解析により投薬に対する神経芽腫細胞の代償性変化を捉え、最適な併用薬剤を選定する。「がん代謝」を標的とする治療の臨床応用へ向けた検討を進め、神経芽腫に対する治療効果を増強しつつ安全性を高めた新たな治療を創出することを目標とする。

研究成果の概要

本研究は、神経芽腫に対する「がん代謝」を標的とする治療の臨床応用に向けて、候補薬が与える影響をin vivoで複合的に観察することを目的とした。免疫抑制マウスによる腫瘍マウスモデルに対して候補薬を投与後に腫瘍を摘出し、発現解析と代謝物解析を実施した。発現解析により投薬の作用機序がより明瞭になるとともに、腫瘍細胞の投薬に対する代償作用と思われる変化が観察された。一方、代謝物解析により、腫瘍細胞株により異なる代謝プロファイルの変動が観察され、細胞の代謝動態により生じる薬効が異なることが推定された。今後はこれらの結果の統合による併用薬候補の抽出および治療の最適化を目指した研究を継続する。

研究成果の学術的意義や社会的意義

神経芽腫は小児の悪性固形腫瘍のうち脳腫瘍についで多く、うち半数程度を占める高リスク例の予後は未だに不良である。また、抗がん剤の大量投与による急性期および晩期の合併症も大きな問題である。このため、効果が高く副作用の少ない新規治療戦略が強く求められる。本研究が着目した「がん代謝」の性質は腫瘍細胞に特異的であり、これを標的とした治療は正常細胞への障害が抑えられることが期待できるほか、従来の化学療法とは異なる機序であることから治療効果の上乗せが期待できる。本研究の2つのモダリティによる成果を複合することで、がん代謝を標的とする治療の臨床応用に向けた最適化に役立つことが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of the ultrahigh-risk subgroup in neuroblastoma cases through DNA methylation analysis and its treatment exploiting cancer metabolism (2022)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Kimura S, Seki M, Isobe T, Kubota Y, Sekiguchi M, Sato-Otsubo A, Hiwatari M, Kato M, Oka A, Koh K, Sato Y, Tanaka H, Miyano S, Kawai T, Hata K, Ueno H, Nannya Y, Suzuki H, Yoshida K, Fujii Y, Nagae G, Aburatani H, Ogawa S, Takita J.
  • 雑誌名: Oncogene 巻: 41 号: 46 ページ: 4994
  • DOI: 10.1038/s41388-022-02489-2
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] がん代謝を標的とした候補薬の神経芽腫におけるメカニズムの検証 (2023)
  • 著者名/発表者名: 渡邉健太郎、髙杉奈緒、竹林晃、磯部知弥、佐藤亜以子、樋渡光輝、滝田順子、加藤元博
  • 学会等名: 第65回小児血液・がん学会学術集会