発生部位による遺伝子変異の違いに着目した胆道癌発癌メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 22K15528
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分50010:腫瘍生物学関連
• 研究機関: 京都大学 (2023); 神戸大学 (2022)
• 研究代表者: 西川 義浩 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (80802785)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 胆嚢癌 / 胆道癌 / ELF3

研究開始時の研究の概要

胆道癌の予後不良な難治癌の一つであり、病態解明と新規治療法の開発が急務である。胆道癌の発生部位により遺伝子変異プロファイルが異なることが明らかにされているが、個々の遺伝子変異の胆道癌における役割は明らかとなっていない。本研究においては、胆道癌の発生部位の違いによる発癌メカニズムの違い、また胆嚢癌において高率に遺伝子変異を認めるELF3遺伝子がどのように発癌に関与するかの解明を試みる。

研究成果の概要

胆嚢腫瘍形成におけるELF3の役割の詳細を、ヒト検体・パブリックデータ、マウスモデル、オルガノイドなどを用いて解明を図った。ELF3は腫瘍抑制性の働きを行っていることが明らかとなり、それはEREGおよびその下流のAKT/PI3K/mTORC1の制御によるものと考えられた。ELF3の欠損は最終的にEMTの亢進につながり、腫瘍形成が促進された。ELF3が欠損するとAKT/PI3K/mTORC1経路への依存性が高まるため、mTORC1の阻害により腫瘍が抑制されることより、ELF3変異胆嚢癌の治療標的となる可能性が考えられた。

研究成果の学術的意義や社会的意義

胆道癌は予後不良な難治癌の一つであり、予後改善・新規治療薬の開発には、その病態解明が必須である。ELF3は胆嚢癌において21%に変異を認めるという報告があり、がん抑制性の役割を担っていると考えられていたものの、詳細は不明であった。本研究でその病態形成の詳細を明らかにすることが出来た。実際の新規治療法開発には更なる検討が必要と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] ELF3 suppresses gallbladder cancer development through downregulation of the EREG/EGFR/mTOR complex 1 signalling pathway. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakamura T, Nishikawa Y, Shiokawa M, Takeda H, Yokode M, Matsumoto S, Muramoto Y, Ota S, Yoshida H, Okada H, Kuwada T, Marui S, Matsumori T, Maruno T, Uza N, Kodama Y, Hatano E, Seno H.
  • 雑誌名: J Pathol 巻: 261 号: 1 ページ: 28-42
  • DOI: 10.1002/path.6144
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] ELF3 SUPPRESSES GALLBLADDER CANCER DEVELOPMENT THROUGH DOWNREGURATION OF EREG/EGFR/MTOR COMPLEX 1 SIGNALING PATHWAY (2023)
  • 著者名/発表者名: NAKAMURA T, NISHIKAWA Y, SHIOKAWA M, UZA N, SENO H.
  • 学会等名: Digestive Disease Week 2023
  • 国際学会
• [学会発表] ELF3はERBB/MTORC1 signaling cascadeを制御することで胆嚢癌の進展を抑制する (2022)
  • 著者名/発表者名: 中村 武晴, 西川 義浩, 塩川 雅広, 宇座 徳光, 妹尾 浩
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会