小児期発症の潰瘍性大腸炎における特異的自己抗体・自己抗原の同定と病態解明

• 研究課題/領域番号: 22K15919
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分52050:胎児医学および小児成育学関連
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 日衛嶋 栄太郎 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (60773520)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円); 2022年度: 2,340千円 (直接経費: 1,800千円、間接経費: 540千円)
• キーワード: 小児潰瘍性大腸炎 / 抗インテグリンαvβ6自己抗体 / クローン病 / 診断 / バイオマーカー / 炎症性腸疾患 / 自己抗体 / 小児期発症

研究開始時の研究の概要

小児期潰瘍性大腸炎（UC）発症のメカニズムは不明であり、特異的な診断法や治療法、効果判定法が存在しないという医療上の問題があり、疾患特異的バイオマーカーの開発が課題であった。申請者らが、予備実験で小児UC患者の血清中抗V6抗体の発現を解析したところ、同抗体は高い感度・特異度で検出されることがわかった。本研究では小児UCの診断及び病勢把握における、血清中抗V6抗体の有用性を検証する。また、小児UCに類似した臨床像を呈する、免疫不全症に合併する炎症性腸疾患（PID-IBD）についても同様に検証し、小児UCやPID-IBDの正確な診断或いは治療効果判定のための疾患特異的バイオマーカー開発をめざす。

研究成果の概要

小児期潰瘍性大腸炎（UC）は、特異的な診断法が存在しないという医療上の問題があり、疾患特異的バイオマーカーの開発が課題であった。我々が多施設より収集した小児UC患者の血清中抗インテグリンαvβ6抗体の(以下抗V6抗体)発現を解析したところ、同抗体は高い感度（94.7%）・特異度(81.3%)で検出されることが明らかとなった。一方で、小児のクローン病（CD）患者の33%で抗V6抗体が陽性であった。抗V6抗体陽性CDはUC様の大腸病変を有するなど、小児CDの臨床像が抗V6抗体陽性と陰性で異なることが示された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、抗V6抗体の測定が小児UCの診断における非侵襲的かつ疾患特異的な検査として有用であることを世界で初めて示し、論文に報告した。また、小児CD患者においては、抗V6抗体の測定が疾患の層別化に寄与する可能性が示唆された。今後の研究により、抗V6抗体の測定を用いた小児UCの病勢評価法が確立されれば、リスクの高い内視鏡検査の回数を減らすことが期待できる。また、小児CDにおいては、同測定による治療反応性の予測や治療の最適化が期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Clinical Characteristics of Cryopyrin-Associated Periodic Syndrome and Long-Term Real-World Efficacy and Tolerability of Canakinumab in Japan: Results of a Nationwide Survey. (2024)
  • 著者名/発表者名: Miyamoto T, Izawa K, Masui S, Yamazaki A, Yamasaki Y, Shigemura T, Furuta J, Sato S, Tanaka H, Izumikawa M, Yamamura M, Hasegawa T, Kaneko H, Nakagishi Y, Nakano N, Kashiwado M, Mori M, Kawahata K, Hayama K, etc; Japan CAPS Working Group.
  • 雑誌名: Arthritis Rheumatol. 巻: - 号: 6 ページ: 949-962
  • DOI: 10.1002/art.42808
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Alemtuzumab-based reduced-intensity conditioning for XIAP deficiency. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kobushi H, Umeda K, Hiejima E, Kato K, Sugimoto M, Kanegane H, Takita J.
  • 雑誌名: Pediatr Int. 巻: 65 号: 1
  • DOI: 10.1111/ped.15576
  • 査読あり
• [雑誌論文] Clinical outcome of ulcerative colitis with severe onset in children: a multicenter prospective cohort study. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nambu R, Arai K, Kudo T, Murakoshi T, Kunisaki R, Mizuochi T, Kato S, Kumagai H, Inoue M, Ishige T, Saito T, Noguchi A, Yodoshi T, Hagiwara SI, Iwata N, Nishimata S, Kakuta F, Tajiri H, Hiejima E, Toita N, Mochizuki T, Shimizu H, Iwama I, Hirano Y, Shimizu T; JPIBD-R.
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: - 号: 5 ページ: 472-480
  • DOI: 10.1007/s00535-023-01972-1
  • 査読あり
• [雑誌論文] Living donor liver transplantation for myocerebrohepatopathy spectrum due to POLG mutations (2023)
  • 著者名/発表者名: Kadohisa M, Okamoto T, Yamamoto M, Uebayashi EY, Sonoda M, Ogawa E, Yokoyama A, Kawasaki H, Hiejima E, Ito S, Togawa T, Imagawa K, Murayama K, Okajima H, Hatano E.
  • 雑誌名: Pediatr Transplant . 巻: 28 号: 1
  • DOI: 10.1111/petr.14659
• [雑誌論文] Anti-Integrin αvβ6 Antibody as a Diagnostic Marker for Pediatric Patients With Ulcerative Colitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Muramoto Y, Nihira H, Shiokawa M, Izawa K, Hiejima E, Seno H; Japan Pediatric Inflammatory Bowel Disease Working Group.
  • 雑誌名: Gastroenterology. 巻: 163 号: 4 ページ: 1094-1097
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2022.06.026
  • 査読あり
• [雑誌論文] Trapping of CDC42 C-terminal variants in the Golgi drives pyrin inflammasome hyperactivation (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishitani-Isa M, Mukai K, Honda Y, Nihira H, Tanaka T, Shibata H, Miyamoto T, Komada K, Hiejima E, Izawa K, Kawasaki Y, Osawa M, Katata Y, Onodera S, Watanabe T, Kure S, Takita J, Ohara O, Saito M, Nishikomori R, Taguchi T, Sasahara Y#, Yasuki T#. (# Equal corresponding author)
  • 雑誌名: J Exp Med 巻: 219(6) 号: 6
  • DOI: 10.1084/jem.20211889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Recurrent tandem duplication of UNC13D in familial hemophagocytic lymphohistiocytosis type 3 (2022)
  • 著者名/発表者名: Tomomasa D, Hiejima E, Miyamoto T, Tanita K, Matsuoka M, Niizato D, Mitsuiki N, Isoda T, Yasumi T, van Zelm MC, Morio T, Kanegane H
  • 雑誌名: Clin Immunol 巻: 242 ページ: 109104-109104
  • DOI: 10.1016/j.clim.2022.109104
  • 査読あり / 国際共著
• [雑誌論文] Case Report: A Pediatric Case of Familial Mediterranean Fever Concurrent With Autoimmune Hepatitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Aoki M, Izawa K, Tanaka T, Honda Y, Shiba T, Maeda Y, Miyamoto T, Okamoto K, Nishitani-Isa M, Nihira H, Imai K, Takita J, Nishikomori R, Hiejima E, Yasumi T.
  • 雑誌名: Front Immunol. 巻: 13 ページ: 917398-917398
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.917398
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Case Report: A Case of Epstein-Barr Virus-Associated Acute Liver Failure Requiring Hematopoietic Cell Transplantation After Emergent Liver Transplantation (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakajima K, Hiejima E, Nihira H, Kato K, Honda Y, Izawa K, Kawabata N, Kato I, Ogawa E, Sonoda M, Okamoto T, Okajima H, Yasumi T, Takita J.
  • 雑誌名: Front Immunol . 巻: - ページ: 825806-825806
  • DOI: 10.3389/fimmu.2022.825806
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] Longitudinal trends of somatic mutation rates and single-cell functional analysis in cryopyrin-associated periodic syndrome somatic mosaic patients (2023)
  • 著者名/発表者名: Kato K, Izawa K, Honda Y, Miyamoto T, Tanaka T, Hiejima E, Yasumi T, Nishikomori R.
  • 学会等名: 第67回 日本リウマチ学会総会・学術集会（国際ワークショップ）
• [学会発表] 小児急性肝不全における末梢血中CD8陽性Ｔ細胞中のHLA-DR抗原陽性率測定の有用性に関する検討 (2023)
  • 著者名/発表者名: 日衛嶋栄太郎、西谷（伊佐）真彦、本田吉孝、岩田直也、大植啓史、小川絵里、岡本竜弥、岡島英明、井澤和司、八角高裕、滝田順子.
  • 学会等名: 第39回 日本小児肝臓研究会（シンポジウム）
• [学会発表] 小児潰瘍性大腸炎の診断におけるIntegrin αvβ6自己抗体の有用性に関する多施設共同研究. (2023)
  • 著者名/発表者名: 日衛嶋栄太郎、仁平寛士、村本雄哉、新井勝大、工藤孝広、岩間達、水落建輝、十河剛、梶恵美里、清水泰岳、竹内一朗、伊藤夏希、安田亮輔、乾あやの、恵谷ゆり、西小森隆太、八角高裕、井澤和司、塩川雅広、滝田順子.
  • 学会等名: 第23回 日本小児IBD研究会
• [学会発表] ろ紙血プロテオーム解析を用いたWilson病新規スクリーニング法の可能性. (2023)
  • 著者名/発表者名: 日衛嶋栄太郎，川島祐介，仁平寛士、井澤和司，児玉浩子, 乾あやの, 東口素子，滝田順子，小原収，八角高裕.
  • 学会等名: 第64回日本先天代謝異常学会学術集会
• [学会発表] 小児急性肝不全における末梢血活性化細胞障害性Ｔ細胞の解析の有用性に関する検討. (2023)
  • 著者名/発表者名: 日衛嶋栄太郎、西谷（伊佐）真彦、本田吉孝、岩田直也、仁平寛士、大植啓史、小川絵里、岡本竜弥、岡島英明、井澤和司、八角高裕、滝田順子.
  • 学会等名: 第50回日本小児栄養消化器肝臓学会学術集会.(シンポジウム)
• [学会発表] 小児潰瘍性大腸炎の診断におけるIntegrin αvβ6自己抗体の有用性に関する多施設共同研究. (2023)
  • 著者名/発表者名: 日衛嶋栄太郎、仁平寛士、新井勝大、工藤孝広、岩間達、水落建輝、十河剛、梶恵美里、清水泰岳、竹内一朗、伊藤夏希、安田 亮輔、乾あやの、恵谷ゆり、西小森 隆太、八角高裕、井澤和司、滝田順子
  • 学会等名: 第126回日本小児科学会学術集会
• [学会発表] 小児潰瘍性大腸炎の診断におけるIntegrin αvβ6自己抗体の有用性に関する多施設共同研究 (2022)
  • 著者名/発表者名: 日衛嶋 栄太郎、仁平 寛士、新井 勝大、工藤 孝広、岩間 達、水落 建輝、十河 剛、梶 恵美里、清水 泰岳、竹内 一朗、伊藤 夏希、安田 亮輔、乾 あやの、恵谷ゆり、西小森 隆太、八角 高裕、井澤 和司、滝田 順子
  • 学会等名: 第126回日本小児科学会学術集会