心臓におけるミトコンドリア分解制御機構の解明と心不全治療薬創薬に向けた基礎的検討

• 研究課題/領域番号: 22K16102
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分53020:循環器内科学関連
• 研究機関: 大阪大学
• 研究代表者: 村川 智一 大阪大学, 大学院医学系研究科, 助教 (50902194)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円); 2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: マイトファジー / ミトコンドリア / 心不全 / Bcl2-L-13 / オートファジー / ミトコンドリアダイナミクス

研究開始時の研究の概要

心不全は未だ予後不良の疾患であり、新規治療標的も定まっていない。ミトコンドリアは細胞内のエネルギー産生に重要な役割を果たしているが、心不全症例では異常ミトコンドリアの蓄積が見られる。そのメカニズムは解明されておらず、異常ミトコンドリアの効率的な分解が心不全の新たな治療戦略となりうる。我々は、ミトコンドリア選択的分解機構であるマイトファジーに着目し、マイトファジー誘導分子としてBcl2 like protein 13を同定した。本研究では、Bcl2 like protein 13の生体における役割及び、活性化機構を明らかにすることで創薬につながる分子標的を同定し、新規心不全治療への応用を目指す。

研究成果の概要

我々は、ミトコンドリア選択的オートファジーであるマイトファジーの関連分子としてBcl2-L-13を同定し、そのリン酸化がマイトファジー活性に重要であることを報告したが、その生体における意義は不明であった。本研究では、Bcl2-L-13の非リン酸化変異体ノックインマウスを作製し、圧負荷誘導性心不全モデルを用いた検討を行った。ノックインマウスは野生型に比して圧負荷に脆弱であったことから、Bcl2-L-13のリン酸化が生体においても心臓のストレス応答に重要であることが示唆された。さらに、その責任kinaseを同定すべくsiRNAライブラリを用いたスクリーニングを行い、74の候補分子を得た。

研究成果の学術的意義や社会的意義

心臓は多量にエネルギーを必要とする臓器であり、ミトコンドリアを多く含む。心不全では異常ミトコンドリアが蓄積しており、それを除去する機構であるマイトファジーが重要であると考えられる。我々は、マイトファジー関連分子としてBcl2-L-13を同定した。本研究において、Bcl2-L-13の活性化を制御するリン酸化が生体において心臓へのストレスに対して重要な働きをしていることが示唆された。さらに、活性化メカニズムを明らかにするためにスクリーニングを進めている。これは、マイトファジー活性を亢進する薬剤の開発につながると考えられ、ミトコンドリアの恒常性維持という新しい概念の心不全治療となる可能性がある。