慢性GVHDとGVL効果におけるネオ・セルフの同定解析

• 研究課題/領域番号: 22K16309
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分54010:血液および腫瘍内科学関連
• 研究機関: 自治医科大学
• 研究代表者: 森田 薫 自治医科大学, 医学部, 助教 (20813223)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: GVHD / GVL / cGVHD

研究開始時の研究の概要

同種造血幹細胞移植後に発症する慢性移植片対宿主病(cGVHD)と移植片対白血病・リンパ腫(GVL)効果は表裏一体の関係にあり、cGVHDの治療法開発にはGVL効果を損なわない治療戦略が必要である。しかし、両者の間で標的抗原の同一性と差異性は十分にわかっていない。これまでに私たちは、HLA class IIに質的・量的に「セルフ」と異なる分子が結合したネオ・セルフがcGVHDの標的抗原になることを明らかにした。本研究では、cGVHDとGVL効果における共通のネオ・セルフを明らかにし、cGVHDの新規治療法だけでなく、腫瘍細胞のネオ・セルフを標的にする新たな癌治療の開発につなげる。

研究実績の概要

本研究は、慢性移植片対宿主病 (chronic GVHD)が起こると、なぜ移植片対白血病 (GVL)効果が起きやすいかの問いに対して、共通の標的抗原を明らかにすることを目標としている。私たちは初めに、HLA class IIがchronic GVHDの標的臓器と白血病細胞上に高発現することを明らかにした。次に、女性ドナーから男性レシピエントの移植においては、Y染色体にコードされたH-Yタンパクが、ペプチドに分解されることなく、全長のままHLA class IIと複合体を形成し、chronic GVHDの皮膚血管内皮細胞と多くの男性白血病患者の癌細胞上に発現することを明らかにした。移植後にこの複合体に対する同種抗体を血液中に有するレシピエントは、その後のchronic GVHDの発症率が有意に高値であった。HLA class IIは本来T細胞が反応する抗原であるが、細胞株にこのH-Yタンパク/HLA class II複合体を発現させ、移植患者由来の同種抗体を添加すると、補体依存性に細胞死が誘導され、同種抗体がこの複合体を介して、補体依存性細胞障害作用を発揮することが考えられた。これまでHLA class IIアレルとcGVHDの発症率との関係は明らかでなかったが、日本造血・免疫細胞療法学会の移植データベースを解析すると、H-Yタンパクと複合体を形成しやすい(もしくは、しにくい)HLA class IIアレルを有した男性レシピエントほど、女性ドナーからの骨髄を移植するとcGVHDが発症しやすく（もしくはしにくい）、多変量解析でも有意な差が見られた。急性骨髄性白血病患者に関しても、ドナー・レシピエントの性別に限らず、特定のHLAアレルが、移植後の寛解維持に有意に関与していることが判明した。以上よりHLA class IIと同種抗原の複合体は慢性GVHDとGVL効果における重要な標的であると考えられた。

研究成果

• [雑誌論文] Cost-Effectiveness of Anti-BCMA Chimeric Antigen Receptor T Cell Therapy in Relapsed/Refractory Multiple Myeloma (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Chihiro, Morita Kaoru, Kanda Yoshinobu, et.al.
  • 雑誌名: Transplantation and Cellular Therapy 巻: 30 号: 1 ページ: 118.e1-118.e15
  • DOI: 10.1016/j.jtct.2023.10.001
  • 査読あり
• [雑誌論文] Fatty Acids Play a Critical Role in Mitochondrial Oxidative Phosphorylation in Effector T Cells in Graft-versus-Host Disease (2024)
  • 著者名/発表者名: Nakano Hirofumi、Sato Kazuya、Izawa Junko、Takayama Norihito、Hayakawa Hiroko、Ikeda Takashi、Kawaguchi Shin-Ichiro、Mashima Kiyomi、Umino Kento、Morita Kaoru、Ito Ryoji、Ohno Nobuhiko、Tominaga Kaoru、Endo Hitoshi、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: ImmunoHorizons 巻: 8 号: 3 ページ: 228-241
  • DOI: 10.4049/immunohorizons.2300115
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of CD34⁺ cell dose on engraftment and long‐term outcomes after allogeneic bone marrow transplantation (2024)
  • 著者名/発表者名: Oyama Takashi, Morita Kaoru, Kanda Yoshinobu, et.al.
  • 雑誌名: Clinical Transplantation 巻: 38 号: 4
  • DOI: 10.1111/ctr.15313
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phase 2 trial of induction with dasatinib and consolidation with hyper-CVAD plus dasatinib followed by allografting for Ph-positive acute lymphoblastic leukemia in adults (2024)
  • 著者名/発表者名: Oh Iekuni, Morita Kaoru, Kanda Yoshinobu, et.al.
  • 雑誌名: Leukemia Research 巻: 137 ページ: 107438-107438
  • DOI: 10.1016/j.leukres.2024.107438
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibody-mediated pathogenesis of chronic GVHD through DBY/HLA class II complexes and induction of a GVL effect. (2023)
  • 著者名/発表者名: Umino K, Morita K, Ikeda T, Kawaguchi SI, Nagayama T, Ito S, Minakata D, Ashizawa M, Yamamoto C, Hatano K, Sato K, Ohmine K, Fujiwara SI, Kimura SI, Kako S, Doki N, Ozawa Y, Mori Y, Eto T, Hiramoto N, Nakamae H, Kanda J, Ichinohe T, Atsuta Y, Nakasone H, Morishima S, Kanda Y.
  • 雑誌名: Blood. 巻: 142 号: 11 ページ: 1008-1021
  • DOI: 10.1182/blood.2023019799
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Mutational analysis of <i>DNMT3A</i> improves the prognostic stratification of patients with acute myeloid leukemia (2023)
  • 著者名/発表者名: Wakita Satoshi, Marumo Atsushi, Morita Kaoru, et.al.
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 4 ページ: 1297-1308
  • DOI: 10.1111/cas.15720
  • 査読あり
• [雑誌論文] Forodesine Enhances Immune Responses through Guanosine-Mediated TLR7 Activation while Preventing Graft-versus-Host Disease (2023)
  • 著者名/発表者名: Ikeda Takashi、Sato Kazuya、Kawaguchi Shin-ichiro、Izawa Junko、Takayama Norihito、Hayakawa Hiroko、Umino Kento、Morita Kaoru、Matsumoto Kana、Ushijima Kentaro、Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: The Journal of Immunology 巻: 212 号: 1 ページ: 143-153
  • DOI: 10.4049/jimmunol.2300003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Relapsed and refractory multiple myeloma: A systematic review and network meta-analysis of the efficacy of novel therapies. (2023)
  • 著者名/発表者名: Minakata D, Fujiwara SI, Yokoyama D, Noguchi A, Aoe S, Oyama T, Koyama S, Murahashi R, Nakashima H, Hyodo K, Ikeda T, Kawaguchi SI, Toda Y, Ito S, Nagayama T, Mashima K, Umino K, Morita K, Ashizawa M, Yamamoto C, Hatano K, Sato K, Ohmine K, Kanda Y.
  • 雑誌名: Br J Haematol. 巻: 200 号: 6 ページ: 694-703
  • DOI: 10.1111/bjh.18654
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early reversal of the lymphocyte‐to‐monocyte ratio after allogeneic‐hematopoietic stem cell transplantation is associated with reduced relapse and improved prognosis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nagayama Takashi, Fujiwara Shin‐ichiro, Morita Kaoru, Kanda Yoshinobu
  • 雑誌名: Clinical Transplantation 巻: 37 号: 12
  • DOI: 10.1111/ctr.15116
  • 査読あり
• [学会発表] Antibody-mediated immunity to DBY/HLA class II complex formation in chronic GVHD and GVL effect (2023)
  • 著者名/発表者名: 森田薫、海野健斗、仲宗根秀樹、森島聡子、神田善伸
  • 学会等名: 第85回日本血液学会
• [産業財産権] 特許権 (2023)
  • 発明者名: 森田薫、神田善伸、海野健斗
  • 権利者名: 森田薫、神田善伸、海野健斗
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2023-079282
  • 出願年月日: 2023