子宮頸癌の起源細胞の同定と、発癌・分化調整機構の解明

• 研究課題/領域番号: 22K16853
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分56040:産婦人科学関連
• 研究機関: 東京大学
• 研究代表者: 河田 啓 東京大学, 医学部附属病院, 届出研究員 (90897290)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2023年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2022年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 子宮頸癌 / 起源細胞 / 扁平円柱上皮境界 / オルガノイド培養 / 混合癌 / 幹細胞 / HPV18型 / 子宮頸癌の起源細胞

研究開始時の研究の概要

子宮頸癌は、子宮頸部のSCJ細胞にHPVが感染することにより発生すると考えられているが、子宮頸癌の起源細胞については議論が分かれる。本研究では、子宮頸癌の起源細胞の同定とともに、子宮頸癌の発癌・分化機構を解明することを目的とし、以下の2つの検討を行う。まず、SCJオルガノイドにHPVゲノムを導入し、オルガノイド培養とマウスゼノグラフトモデルを作成し、生体を模倣した環境下でのHPV感染SCJ細胞の発癌・分化機構を検討する。次に、子宮頸癌の中でも扁平上皮癌と腺癌の混在する「重複癌」を収集し、組織型毎の検体を採取し、マルチオミックス解析をすることでクローン解析を行い、子宮頸癌の起源細胞を同定する。

研究成果の概要

HPV18型陽性子宮頸癌のうち混合癌症例についての解析では、混合癌中の複数の組織型は共通の細胞起源を有すること、またHPVインテグレーションは組織型の分化前の共通起源細胞において既に起こっていることを示した。SCJ領域を再現したヒト検体由来オルガノイド培養を用いた解析では、まずHPV18型初期プロモーター活性が評価可能なLentivirusベクターを樹立し、これをSCJオルガノイドに導入した。初期プロモーター活性化細胞で有意な発現上昇を認めた遺伝子群に対してNIKS細胞株を用いて検証をおこない、ヒストンシャペロン蛋白である NPM3 が未分化性の維持に関与していることが示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では、子宮頸癌の起源細胞についての新たな知見を示し、またHPV18型感染の標的細胞とウイルス複製の特徴を解明した。本研究で実施した、子宮頸部 SCJ オルガノイドに対して遺伝子導入を行う手法はこれまでに報告がなく、さらに我々が樹立したHPV18 型初期プロモーター活性を測定可能にするベクターシステムも革新的であり、いずれも今後のHPV感染症研究への幅広い応用が可能である。子宮頸癌において、特にHPV18型は早期診断が困難な病態や治療抵抗性を示す病態とも関連があり、本研究で得られた知見や手法は将来的な子宮頸癌治療や予防・診断について研究していく上での基礎となる重要なものである。

研究成果

• [雑誌論文] Identification of target cells of human papillomavirus 18 using squamocolumnar junction organoids (2023)
  • 著者名/発表者名: Toyohara Yusuke、Tauch Ayumi、Tanikawa Michihiro、Sone Kenbun、Uchino‐Mori Mayuyo、Ushiku Tetsuo、Takeyama Haruko、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Hippo Yoshitaka、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 115 号: 1 ページ: 125-138
  • DOI: 10.1111/cas.15988
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Application of organoid culture from HPV18-positive small cell carcinoma of the uterine cervix for precision medicine (2023)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe M, Taguchi A, Tanikawa M, Hoshi D, Tsuchimochi S, Qian X, Toyohara Y, Kawata A, Wagatsuma R, Yamaguchi K, Yamamoto Y, Ikemura M, Sone K, Mori-Uchino M, Matsunaga H, Tsuruga T, Nagamatsu T, Kukimoto I, Wada-Hiraike O, Kawazu M, Ushiku T, Takeyama H, Oda K, Kawana K, Hippo Y, Osuga Y.
  • 雑誌名: Cancer Med 巻: 12 号: 7 ページ: 8476-8489
  • DOI: 10.1002/cam4.5588
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cells with stem‐like properties are associated with the development of HPV18‐positive cervical cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Kusakabe Misako、Wada‐Hiraike Osamu(16)、Kawazu Masahito、Ushiku Tetsuo、Takeyama Haruko、Oda Katsutoshi、Kawana Kei、Mano Hiroyuki、Osuga Yutaka
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 114 号: 3 ページ: 885-895
  • DOI: 10.1111/cas.15664
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] SCJオルガノイドを用いたHPV18型関連子宮頸癌の起源細胞の解明 (2024)
  • 著者名/発表者名: 豊原佑典、田口歩、曾根献文、石井克幸、日下部美佐子、河田啓、馬場聡、川名敬、廣田泰、大須賀穣
  • 学会等名: 第40回日本産婦人科感染症学会学術集会
• [学会発表] A novel approach using squamous-columnar junction organoids to elucidate the cells of origin of human papillomavirus 18-associated uterine cervical cancer, (2023)
  • 著者名/発表者名: Yusuke Toyohara, Ayumi Taguchi, Kenbun Sone, Saki Tsuchimochi, Saki Tanimoto, Misako Kusakabe, Michihiro Tanikawa, Mayuyo Mori-Uchino, Katsutoshi Oda, Kei Kawana, Yutaka Osuga
  • 学会等名: 第75回日本産科婦人科学会学術講演会