| 研究課題/領域番号 |
22K17000
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| 研究種目 |
若手研究
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
小区分57010:常態系口腔科学関連
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| 研究機関 | 北海道大学 |
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研究代表者 |
山本 知真也 北海道大学, 歯学研究院, 招へい教員 (50928299)
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| 研究期間 (年度) |
2022-04-01 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円)
2023年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円)
2022年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
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| キーワード | ビスホスホネート / 骨特異的血管 / 骨芽細胞 / 微細構造 / エクソソーム |
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| 研究開始時の研究の概要 |
本研究では、骨粗鬆症治療薬であるビスホスホネートが骨特異的血管と血管平滑筋などに対する細胞学的作用、また、骨特異的血管と骨芽細胞系細胞の相互作用における影響についてモデルマウスを用いた解析を行う。なお、骨芽細胞は破骨細胞からのカップリングの影響を受けるため、破骨細胞が存在しないマウスにビスホスホネートを投与することで、カップリングの影響を排除した状態でのビスホスホネートの骨芽細胞や血管に対する直接作用を解析する。
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| 研究実績の概要 |
ビスホスホネートは、石灰化骨基質に沈着した後破骨細胞に取り込まれて、細胞内で細胞骨格の阻害やアポトーシスを誘導する。一方、血管内皮細胞や血管平滑筋細胞などの血管周囲細胞も物質の取り込みを活発に行うことから、研究代表者は、これらの細胞が破骨細胞と同様にビスホスホネートを取り込み、その影響を受ける可能性を推測した。これらを踏まえ、本研究では、ビスホスホネート製剤であるアレンドロネート（ALN）がCD31陽性・endomucin陽性骨特異的血管と血管平滑筋などの周囲細胞に及ぼす影響を検索した。令和４年度までの解析で、ALNを投与したマウスの大腿骨では、骨特異的血管の管腔径や管腔面積が減少するとともに、血管内腔への小胞形成など血管壁の形態異常が誘導されていることが明らかとなった。令和５年度は、これら血管異常、とくに、血管管腔の維持・形成ならびに血管新生に関わる遺伝子群の発現を解析した。その結果、ALN投与マウスでは血管壁の三次元管腔構造維持に寄与するEndomucin, Endomucinの転写因子であるGata2、Acta2（血管平滑筋細胞マーカー）、Vash1（血管新生抑制因子）の発現が上昇するものの、Vash2（血管新生促進因子）やCdh5（血管内皮細胞間の接着因子）の発現には変化が認められなかった。従って、ALN投与により、血管壁の形態異常誘導と血管新生抑制が生じる一方、血管形態異常の修復機構が働いている可能性が推測された。また、ALN投与マウスでは、血管平滑筋細胞などの血管周囲細胞は増加しておらず、特に骨幹部において、血管周囲の骨梁表面に存在するアルカリフォスファターゼ陽性骨芽細胞の領域が減少するとともに、podoplanin陽性を示し骨細胞に分化しつつある骨芽細胞や骨細胞が減少していた。よって、ALNは、骨特異的血管や骨芽細胞系細胞にも影響を及ぼす可能性が示唆された。
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