細胞内リン酸排出分子XPR1による抗組織老化作用の解明

• 研究課題/領域番号: 22K17800
• 研究種目: 若手研究
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 小区分59040:栄養学および健康科学関連
• 研究機関: 徳島大学
• 研究代表者: 塩崎 雄治 徳島大学, 大学院医歯薬学研究部(医学域), 助教 (70908748)
• 研究期間 (年度): 2022-04-01 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 4,550千円 (直接経費: 3,500千円、間接経費: 1,050千円); 2023年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円); 2022年度: 2,470千円 (直接経費: 1,900千円、間接経費: 570千円)
• キーワード: リン代謝 / リン毒性 / 老化 / Xpr1 / リン酸排出 / ミネラル栄養学 / 腎臓 / CPP / トランスポーター / 無機リン酸 / XPR1

研究開始時の研究の概要

食事からの過剰なリン摂取は、慢性腎臓病、骨・血管疾患を促進させるのみならず、多臓器に渡り細胞老化を進行させ生活習慣病や老化様症状が起こるリスクとなる。リン酸は生体に必須な栄養素であり、多くの細胞はSLC20A1（PiT-1）によるリン酸取り込み能と、リン酸トランスポーターXPR1による細胞内から細胞外へのリン酸排出能を持つ。本研究は、高リン血症によって生じる様々な臓器でのリン蓄積が誘導する老化様症状に対し、XPR1によるリン酸排出能が抑制作用を持つ可能性を予想し、XPR1によるリン毒性からの臓器・細胞保護作用を解析することで、生体のリン毒性防御機構を解明する。

研究成果の概要

本研究は、リン酸排出トランスポーターXpr1が細胞内リン酸蓄積を抑制してリン酸毒性を軽減する、と仮説をたて解析した。本研究の結果では近位尿細管細胞でのXpr1 ノックアウト (KO) によって、リン酸排出だけでなくリン酸取り込み活性も減少するが、細胞内リン酸量が増加することを認めた。さらに、Xpr1 KO細胞は高リンメディウムやCPP対するリン毒性感受性が亢進した。また、高リン血症を呈するKlotho KOマウスでは全身の臓器においてXpr1発現が変化した。これらの結果より、Xpr1はリン酸排出によって細胞内リン酸蓄積を防ぎ、高濃度のリン酸およびCPP抵抗性に寄与する可能性が示唆された。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究では細胞レベルでのリン酸排出活性が高リンに対する毒性軽減に寄与することを示した。一方で、近位尿細管細胞ではXpr1抑制がリン酸排出だけでなくリン酸取り込みにも影響したことから、Xpr1活性は腎臓の再吸収などにも関与し血中リン濃度に影響する可能性があることが示唆される。今後、老化に伴って臓器・細胞のXpr1発現変化とリン毒性抑制への役割を明らかにすることで、Xpr1活性を標的とした創薬や食品成分によるリン毒性およびリン代謝制御を可能とし、リン関連疾患の治療・緩和につながることが期待される。

研究成果

• [雑誌論文] Involvement of α-klotho in growth hormone (GH) signaling (2024)
  • 著者名/発表者名: Koike M, Sato T, Shiozaki Y, Komiya A, Miura M, Higashi A, Ishikawa A, Takayanagi K, Uga M, Miyamoto K, Segawa H
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 74 号: 3 ページ: 221-229
  • DOI: 10.3164/jcbn.23-127
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of the IKK2-NFkB pathway in VSMCs inhibits calcified vascular stiffness in CKD (2024)
  • 著者名/発表者名: Shinobu Miyazaki-Anzai, Masashi Masuda, Audrey L Keenan, Yuji Shiozaki, Jose G Miranda, Makoto Miyazaki
  • 雑誌名: JCI Insight 巻: 9 号: 7 ページ: 1-17
  • DOI: 10.1172/jci.insight.174977
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Regulation of Phosphate Transporters and Novel Regulator of Phosphate Metabolism (2023)
  • 著者名/発表者名: Koike M, Uga M, Shiozaki Y, Miyamoto K, Segawa H
  • 雑誌名: Endocrines 巻: 4 号: 3 ページ: 607-615
  • DOI: 10.3390/endocrines4030043
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Effects of EOS789, a novel pan-phosphate transporter inhibitor, on phosphate metabolism: Comparison with a conventional phosphate binder. (2023)
  • 著者名/発表者名: Kazuya Tanifuji, Yuji Shiozaki, Megumi Koike, Minori Uga, Aoi Komiya, Mizuki Miura, Ayami Higashi, Takaaki Shimohata, Akira Takahashi, Noriko Ishizuka, Hisayoshi Hayashi, Yasuhiro Ichida, Shuichi Ohtomo, Naoshi Horiba, Ken-ichi Miyamoto, Hiroko Segawa
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 70 ページ: 260-270
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Tmem174, a regulator of phosphate transporter prevents hyperphosphatemia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sasaki S, Shiozaki Y, Hanazaki A, Koike M, Tanifuji K, Uga M, Kawahara K, Kaneko I, Hasegawa T, Amizuka N, Miyamoto KI, Nagamori S, Kanai Y, Segawa H.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12巻1号 号: 1 ページ: 6353-6353
  • DOI: 10.1038/s41598-022-10409-3
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Dietary polyphosphate has a greater effect on renal damage and FGF23 secretion than dietary monophosphate (2022)
  • 著者名/発表者名: Sumire Sasaki, Megumi Koike, Kazuya Tanifuji, Minori Uga, Kota Kawahara, Aoi Komiya, Mizuki Miura, Yamato Harada, Yuki Hamaguchi, Shohei Sasaki, Yuji Shiozaki, Ichiro Kaneko, Ken-ichi Miyamoto, Hiroko Segawa
  • 雑誌名: The Journal of Medical Investigation 巻: 69 号: 3.4 ページ: 173-179
  • DOI: 10.2152/jmi.69.173
  • ISSN: 1343-1420, 1349-6867
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] リン研究最前線、基礎から臨床まで SP-5-1「Tmem174によるNaPi2a制御についての最新知見」 (2024)
  • 著者名/発表者名: 塩﨑雄治
  • 学会等名: 第８回CKD-MBD学会 学術集会・総会
  • 招待講演
• [学会発表] 高リン負荷誘導性老化に対抗するXPR1 依存的細胞内リン酸排出機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 塩﨑雄治、濵口ゆき、村本愛奈、谷藤和也、宇賀穂、三浦美月、小宮蒼、小池萌、宮本賢一、瀬川博子
  • 学会等名: 第77回 日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] 新規高リン血症抑制因子Tmem174 の発現調節機構の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宇賀穂、塩﨑雄治、三浦美月、小宮蒼、原田和、小池萌、谷藤和也、金子一郎、宮本賢一 、瀬川博子
  • 学会等名: 第77回 日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] Tmem174はリン酸トランスポーターを調節し高リン血症を予防する新規リン代謝調節分子である (2023)
  • 著者名/発表者名: 三浦美月、小池萌、宇賀穂、小宮蒼、濵口ゆき、原田和、東彩生、塩﨑雄治、宮本賢一、瀬川博子
  • 学会等名: 第８回 日本栄養改善学会 四国支部学術総会
• [学会発表] 高リン血症予防に関与する新規リン代謝調節因子Transmembrane protein (Tmem) 174の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 塩﨑雄治、三浦美月、宇賀穂、小宮蒼、原田和、東彩生、小池萌、宮本賢一、瀬川博子
  • 学会等名: 第6回日本Uremic Toxin研究会学術集会
• [学会発表] Tmem174はリン酸トランスポーターを調節し高リン血症を予防する新規リン代謝調節分子である (2023)
  • 著者名/発表者名: 三浦美月、佐々木すみれ、塩﨑雄治、小池萌、宇賀穂、東彩生、長谷川智香、網塚憲生、宮本賢一、瀬川博子
  • 学会等名: 第41回日本骨代謝学会学術集会
• [学会発表] 高リン血症を予防する新規リン代謝調節因子の同定 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宇賀穂、佐々木すみれ、三浦美月、原田和、小宮蒼、東彩生、石川茜、小池萌、塩崎雄治、金井好克、宮本賢一、瀬川博子
  • 学会等名: 第267回徳島医学会学術集会
• [学会発表] リン感受センサーの探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 小宮蒼、三浦美月、小池萌、宇賀穂、濵口ゆき、原田和、東彩生、石川茜、塩﨑雄治、宮本賢一、瀬川博子
  • 学会等名: 第70回日本栄養改善学会学術総会
• [学会発表] リン代謝調節因子Tmem174によるNaPi2a内在化機序の解明 (2023)
  • 著者名/発表者名: 宇賀穂、塩崎雄治、小宮蒼、三浦美月、原田和、東彩生、石川茜、小池萌、宮本賢一、金井好克、瀬川博子
  • 学会等名: 第56回日本栄養・食糧学会 中国・四国支部大会
• [学会発表] Analysis of regulation of Tmem174 expression by Pi concentration and PTH signaling in opossum kidney cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuji Shiozaki, Minori Uga, Mizuki Miura, Aoi Komiya, Kazuya Tanifuji, Megumi Koike, Ken-ichi Miyamoto, Hiroko Segawa
  • 学会等名: Physiology, Biology and Pathology of Phosphate Gordon Research Conference
  • 国際学会
• [学会発表] Tmem174 はリン酸トランスポーターを調節し高リン血症を予防する (2023)
  • 著者名/発表者名: 三浦美月、佐々木すみれ、塩﨑雄治、谷藤和也、小池萌、宇賀穂、宮本賢一 、瀬川博子
  • 学会等名: 第7回日本CKD-MBD学会学術集会・総会
• [学会発表] リンが関する生体機能 －成長、疾患、寿命－ (2022)
  • 著者名/発表者名: 瀬川博子、塩﨑雄治、金子一郎、宮本賢一
  • 学会等名: 第76回日本栄養・食糧学会大会
• [学会発表] 腎リン酸トランスポーターの機能制御と疾患 (2022)
  • 著者名/発表者名: 塩﨑雄治、瀬川博子
  • 学会等名: 第16回トランスポーター研究会年会
• [学会発表] ポリリン酸は、モノリン酸よりも腎障害およびFGF23分泌に大きな影響を与える (2022)
  • 著者名/発表者名: 三浦美月、佐々木すみれ、小池萌、谷藤和也、宇賀穂、小宮蒼、濱口ゆき、原田和、塩﨑雄治、宮本賢一、瀬川博子
  • 学会等名: 第69回日本栄養改善学会学術総会
• [学会発表] Tmem174はリン酸トランスポーターを調節し高リン血症を予防する (2022)
  • 著者名/発表者名: 佐々木すみれ、塩﨑雄治、小池萌、谷藤和也、宇賀穂、Wiriyasermkul Pattama、長谷川 智香、網塚憲生、宮本賢一、永森收志、金井好克、瀬川博子
  • 学会等名: 第95回日本生化学会大会
• [学会発表] The role of intestinal Cytochrome P450 in vitamin D metabolism. (2022)
  • 著者名/発表者名: Minori Uga, Ichiro Kaneko, Sumire Sasaki, Megumi Koike, Kazuya Tanifuji, Kota Kawahara, Yuji Shiozaki, Peter W. Jurutka, Hiroko Segawa
  • 学会等名: 22nd International Congress of Nutrition
  • 国際学会
• [図書] ファルマシア2022 年 58 巻 4 号 (2022)
  • 著者名/発表者名: 増田 真志、塩﨑 雄治、竹谷 豊、宮崎 淳
  • 総ページ数: 114
  • 出版者: 公益社団法人日本薬学会
• [図書] 実験医学増刊～栄養・代謝物シグナルと食品機能～ (2022)
  • 著者名/発表者名: 瀬川博子、小池萌、塩﨑雄治、宮本賢一
  • 総ページ数: 236
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 腎と透析 vol.93 No.5 (2022)
  • 著者名/発表者名: 谷藤和也、小池萌、宇賀穂、塩﨑雄治、瀬川博子
  • 総ページ数: 144
  • 出版者: 東京医学社