| 研究課題/領域番号 |
22K19117
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分37:生体分子化学およびその関連分野
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| 研究機関 | 星薬科大学 |
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研究代表者 |
叶 直樹 星薬科大学, 薬学部, 教授 (40317293)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2023年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円)
2022年度: 2,990千円 (直接経費: 2,300千円、間接経費: 690千円)
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| キーワード | 標的タンパク質分解誘導薬 / PROTAC / 分子プローブ / 作用機序解析 / プローブ分子 / 胞内挙動解析 / タンパク質分解誘導薬 / 作用機序 / 細胞内挙動解析 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
特定の細胞内タンパク質を選択的に分解できるPROTACの作用機序は、ユビキチン-プロテアソーム系が基質タンパク質を分解する機構で説明されてきた。一方、ごく最近、PROTACが誘導する標的タンパク質の分解には、PROTACに特有の機構があることが分かってきた。これらを詳細に理解すれば、PROTACの設計基盤が革新されるだけでなく、ユビキチン-プロテアソーム系の可塑性の理解など、幅広い波及効果が期待できる。そこで本研究課題では、独自に設計した分子プローブ群を合成し、これらを駆使することで、PROTAC特有の作用機序の探索と、PROTACが介する複合体の動態解析に挑戦する。
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| 研究成果の概要 |
タンパク質分解誘導薬（PROTAC）の作用機序はユビキチン－プロテアソーム系が生理的基質タンパク質を分解する機構に則ったモデルで説明されてきた。しかしごく最近になって、PROTAC が誘導する標的タンパク質分解は、既存の過程とは異なる過程を含むことが分かってきた。そこで本研究では、PROTAC特有のタンパク質分解誘導機構や、細胞内でのPROTACおよびタンパク質分解誘導に関わる重要因子の挙動を探索・解明するため、PROTACの蛍光プローブ、発蛍光性プローブ、フォトアフィニティー標識プローブを設計し、独自に開発した三価のPROTAC合成法を用いてこれらの合成に成功した。
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| 研究成果の学術的意義や社会的意義 |
PROTACは、世界中の製薬会社・ベンチャー企業による開発・臨床試験が進行している新しい薬のモダリティである。一方、その基本概念実証に関する最初の論文報告からまだ20年ほどしか経っていないため、未だよく分かっていないことも多く、中分子であるPROTACの標的部位および細胞内への移行性に関する情報も十分ではない。本研究で創製された複数のPROTACプローブは、基礎科学の観点から、PROTAC特有のタンパク質分解誘導機構や、細胞内でのPROTACおよびタンパク質分解誘導に関わる重要因子の挙動を探索・解明するために有用であり、本研究から得られた情報はタンパク質分解誘導薬の社会実装に大きく役立つ。
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