| 研究課題/領域番号 |
22K19136
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分38:農芸化学およびその関連分野
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| 研究機関 | 九州大学 |
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研究代表者 |
中山 二郎 九州大学, 農学研究院, 教授 (40217930)
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| 研究分担者 |
井上 貴子 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (00431700)
中尾 洋一 早稲田大学, 理工学術院, 教授 (60282696)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2023年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
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| キーワード | 腸内細菌叢 / 腸内フローラ / エピゲノム / 胆汁酸 / ベイヨネラ属細菌 / 亜硝酸 / 腸内メタボローム / 糖尿病 / 血管障害 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
腸内フローラは体内から24時間365日何10年間に及び人体に作用し続けるにも関わらず、その研究の多くは、一過的な影響を計るものがほとんどである。そこで、申請者らは、長期に及ぶ遺伝子発現制御に関わるエピゲノム修飾に着眼して、２型糖尿病が招く血管障害に起因する合併症の誘発あるいは抑制に関わる腸内フローラの因子探索を行う。本研究で明らかにされる、腸内フローラ成分によるエピジェネティックな遺伝子スイッチのオン・オフ情報は、長期にわたる高血糖状態に起因する血管障害に、腸内フローラが如何に関連しているかについて初めて明らかにするものである。
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| 研究実績の概要 |
生活習慣病として増加の一途をたどる２型糖尿病であるが、その怖さは、自覚症状のないままに血管障害が進行し、神経障害、網膜症、腎症、動脈硬化など患者のQOLを脅かす合併症に進展していくことである。研究分担者の中尾らは、高グルコース濃度にさらされたヒト血管内皮細胞では、生じるゲノム損傷に対応してヒストンH2Aの40番目のセリン残基側鎖のO-GlcNAc修飾レベルが亢進することに着目して研究を進展させている。このような、エピゲノム修飾を通して、糖尿病に起因する血管障害の進行度合いに違いが生じている可能性は十分に想定される。特に、食と健康のインターフェースとして、人体に日々大量の代謝物を送り込む腸内細菌叢のエピジェノミックな作用について興味が持たれる。そこで、本研究では、人間ドック受診者を対象に、２型糖尿病発症者のデータを参照し、腎機能正常群と低下群に分けて糞便をサンプリングし、その糞便中の代謝物のエピゲノム修飾機能を調べることにしている。
まずエピゲノム修飾の関連性については、腸内細菌の主要代謝物である胆汁酸についてヒストン脱アセチル化酵素であるSIRT1とSIRT2の阻害活性を調べたところ、腸内細菌により脱水酸化され生成する二次胆汁酸"リトコール酸"に、SIRT1阻害活性が認められた。次に、ヒト腸管に共通して存在する15種の胆汁酸のCACO-2細胞、Hela細胞、血管内皮細胞のH3およびH4のヒストン修飾調節活性を試験したが、特徴的な修飾調節活性は見られなかった。菌叢比較解析においては、腎機能正常群にはプレボテラ属細菌、ベイヨネラ属細菌が多いことを見出した。ベイヨネラ属細菌は自身が亜硝酸塩耐性を有しながら、亜硝酸塩を高生産することが知られている。亜硝酸は腎保護作用を有することが報告されており、ベイヨネラ属の産生する亜硝酸が腎機能低下を抑制している可能性が考えられる。
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