心筋細胞を起点とする多細胞・多臓器連関解析法の確立

• 研究課題/領域番号: 22K19395
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分47:薬学およびその関連分野
• 研究機関: 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(機構直轄研究施設)
• 研究代表者: 西田 基宏 大学共同利用機関法人自然科学研究機構(機構直轄研究施設), 生命創成探究センター, 教授 (90342641)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円); 2022年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
• キーワード: 臓器連関 / 心臓 / 内分泌 / ケミカルバイオロジー / 多細胞間相互作用 / 心筋細胞

研究開始時の研究の概要

心臓は血液循環を介して様々な臓器とつながっており、その機能不全（心不全）は他臓器の機能障害へと直結する。心臓は、酸素（血液）を供給するポンプ器官としてのみの位置づけであったが、心不全の代償機構として利尿ペプチド（ANP）を分泌することが明らかにされ、内分泌器官としての役割に関心が高まってきている。本研究では、新規タンパク質標識法を用いて、病態特異的に心筋細胞から線維芽細胞や骨格筋に分泌されるタンパク質群を同定し、その細胞間コミュニケーションの仕組みを解析することで、心筋を起点とする新しい多細胞・多臓器連関の解明を目指す。

研究実績の概要

心臓は血液循環を介して様々な臓器とつながっており、その機能不全（心不全）は他臓器の機能障害へと直結する。特に、心不全患者の多くは筋力や糖代謝能の低下やうつ病との合併により予後不良となることから、心臓と骨格筋・肝腎・脳との間には強い連関があると考えられる。心臓は、酸素（血液）を供給するポンプ器官としてのみの位置づけであったが、心不全の代償機構としてANPを分泌することが明らかにされ、内分泌器官としての役割に関心が高まってきている。本研究では、細胞種特異的タンパク質標識法を用いることで多細胞間・組織間で輸送されるタンパク質群を網羅的に同定する実験系を構築し、心筋を起点とする新たな連関を見出すことを目的とした。具体的には、変異型メチオニンtRNA合成酵素（MetRS）を利用したBONCAT (Bio-Orthogonal Non-Canonical Amino acid Tagging)法を用いた。アジド基を持つメチオニンアナログAzidonorleucine (ANL)が変異型MetRS（MetRS L274G）によってのみ認識されることを利用して、変異型MetRSを心筋細胞特異的に発現させたマウスを作出した。このマウスにANLを摂取させ、ANLを取り込んだ心筋細胞由来のタンパク質をclick chemistryを用いてビオチン標識化させたところ、高分子よりむしろ低分子量側（25ｋDa以下）に多くのタンパク質が抽出されることを確認した。一部のマウスを心不全病態モデルと掛け合わせたところ、抽出されるバンドパターンに違いがみられ、病態特異的に生じたバンドのタンパク質をプロテオーム解析により特定したところ、想定外にも多くがミトコンドリア由来のタンパク質であることがわかった。これら個々のタンパク質が多臓器にどのような影響を与えるかについては今後の検討課題としたい。

研究成果

• [雑誌論文] SARS-CoV-2 causes dysfunction in human iPSC-derived brain?microvascular endothelial cells potentially by modulating the Wnt signaling pathway (2024)
  • 著者名/発表者名: Yamada Shigeru、Hashita Tadahiro、Yanagida Shota、Sato Hiroyuki、Yasuhiko Yukuto、Okabe Kaori、Noda Takamasa、Nishida Motohiro、Matsunaga Tamihide、Kanda Yasunari
  • 雑誌名: Fluids and Barriers of the CNS 巻: 21 号: 1 ページ: 32-32
  • DOI: 10.1186/s12987-024-00533-9
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] 2H-Thiopyran-2-thione sulfine, a compound for converting H2S to HSOH/H2S2 and increasing intracellular sulfane sulfur levels (2024)
  • 著者名/発表者名: Cui Qi、Shieh Meg、Pan Tony W.、Nishimura Akiyuki、Matsunaga Tetsuro、Kelly Shane S.、Xu Shi、Jung Minkyung、Ogata Seiryo、Morita Masanobu、Yoshitake Jun、Chen Xiaoyan、Robinson Jerome R.、Qian Wei-Jun、Nishida Motohiro、Akaike Takaaki、Xian Ming
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 15 号: 1 ページ: 2453-2453
  • DOI: 10.1038/s41467-024-46652-7
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pharmacological Activation of TRPC6 Channel Prevents Colitis Progression (2024)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama Kazuhiro、Kato Yuri、Nishimura Akiyuki、Mi Xinya、Nagata Ryu、Mori Yasuo、Azuma Yasu-Taka、Nishida Motohiro
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 25 号: 4 ページ: 2401-2401
  • DOI: 10.3390/ijms25042401
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Supersulfide prevents cigarette smoke extract-induced mitochondria hyperfission and cardiomyocyte early senescence by inhibiting Drp1-filamin complex formation (2024)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Akiyuki、Zhou Liuchenzi、Kato Yuri、Mi Xinya、Ito Tomoya、Ibuki Yuko、Kanda Yasunari、Nishida Motohiro
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 154 号: 2 ページ: 127-135
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2023.12.008
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac Remodeling: Novel Pathophysiological Mechanisms and Therapeutic Strategies (2024)
  • 著者名/発表者名: Nishida Motohiro、Mi Xinya、Ishii Yukina、Kato Yuri、Nishimura Akiyuki
  • 雑誌名: The Journal of Biochemistry 巻: - 号: 4 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1093/jb/mvae031
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Supersulfide catalysis for nitric oxide and aldehyde metabolism (2023)
  • 著者名/発表者名: Kasamatsu Shingo、Nishimura Akira、Alam Md. Morshedul、Morita Masanobu、Shimoda Kakeru、Matsunaga Tetsuro、Jung Minkyung、Ogata Seiryo、Barayeu Uladzimir、Ida Tomoaki、Nishida Motohiro、Nishimura Akiyuki、Motohashi Hozumi、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: Science Advances 巻: 9 号: 33 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1126/sciadv.adg8631
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] In Vivo mRNA Hacking with Staple Oligomers Prevents Myocardial Hypertrophy (2023)
  • 著者名/発表者名: Katsuda Yousuke、Kamura Takuto、Kida Tomoki、Saeki Takeru、Itsuki Yua、Kato Yuri、Nakamura Taishi、Nishida Motohiro、Kitamura Yusuke、Ihara Toshihiro、Hagihara Masaki、Sato Shin-ichi
  • 雑誌名: BioRxiv 巻: 20230418 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1101/2023.04.18.537290
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Activation of the urotensin-II receptor by remdesivir induces cardiomyocyte dysfunction (2023)
  • 著者名/発表者名: Ogawa Akiko、Ohira Seiya、Kato Yuri、Ikuta Tatsuya、Yanagida Shota、Mi Xinya、Ishii Yukina、Kanda Yasunari、Nishida Motohiro、Inoue Asuka、Wei Fan-Yan
  • 雑誌名: Communications Biology 巻: 6 号: 1 ページ: 1-11
  • DOI: 10.1038/s42003-023-04888-x
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Knockout of Purinergic P2Y6 Receptor Fails to Improve Liver Injury and Inflammation in Non-Alcoholic Steatohepatitis (2023)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama K, Ariyoshi K, Nishimura A, Kato Y, Mi X, Kurose H, Kim SG, Nishida M.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 4 ページ: 3800-3800
  • DOI: 10.3390/ijms24043800
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Echinochrome prevents sulfide catabolism-associated chronic heart failure after myocardial infarction in mice (2023)
  • 著者名/発表者名: Tang Xiaokang、Nishimura Akiyuki、Ariyoshi Kohei、Nishiyama Kazuhiro、Kato Yuri、Vasileva Elena A.、Mishchenko Natalia P.、Fedoreyev Sergey A.、Stonik Valentin A.、Kim Hyoung-Kyu、Han Jin、Kanda Yasunari、Umezawa Keitaro、Urano Yasuteru、Akaike Takaaki、Nishida Motohiro
  • 雑誌名: Marine Drugs 巻: 21 号: 1 ページ: 52-52
  • DOI: 10.3390/md21010052
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Supersulfide biology and translational medicine for disease control (2023)
  • 著者名/発表者名: Barayeu Uladzimir、Sawa Tomohiro、Nishida Motohiro、Wei Fan-Yan、Motohashi Hozumi、Akaike Takaaki
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: - ページ: 1-11
  • DOI: 10.1111/bph.16271
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SARS-CoV-2 induces barrier damage and inflammatory responses in the human iPSC-derived intestinal epithelium (2022)
  • 著者名/発表者名: Yamada S, Noda T, Okabe K, Yanagida S, Nishida M, Kanda Y.
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 149 号: 3 ページ: 139-146
  • DOI: 10.1016/j.jphs.2022.04.010
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cardiac robustness regulated by reactive sulfur species (2022)
  • 著者名/発表者名: Nishimura Akiyuki、Tanaka Tomohiro、Kato Yuri、Nishiyama Kazuhiro、Nishida Motohiro
  • 雑誌名: Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｎｕｔｒｉｔｉｏｎ 巻: 70 号: 1 ページ: 1-6
  • DOI: 10.3164/jcbn.21-84
  • NAID: 130008139104
  • ISSN: 0912-0009, 1880-5086
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] TRPC3-Nox2 Protein Complex Formation Increases the Risk of SARS-CoV-2 Spike Protein-Induced Cardiomyocyte Dysfunction through ACE2 Upregulation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Kato Y, Nishiyama K, Man Lee J, Ibuki Y, Imai Y, Noda T, Kamiya N, Kusakabe T, Kanda Y, Nishida M.
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 24 号: 1 ページ: 102-102
  • DOI: 10.3390/ijms24010102
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Myocardial TRPC6-mediated Zn2+ influx induces beneficial positive inotropy through beta-adrenoreceptors. (2022)
  • 著者名/発表者名: Oda S, Nishiyama K, Furumoto Y, Yamaguchi Y, Nishimura A, Tang X, Kato Y, Numaga-Tomita T, Kaneko T, Mangmool S, Kuroda T, Okubo R, Sanbo M, Hirabayashi M, Sato Y, Nakagawa Y, Kuwahara K, Nagata R, Iribe G, mori Y, Nishida M.
  • 雑誌名: Nat Commun. 巻: 12 号: 1 ページ: 6374-6374
  • DOI: 10.1038/s41467-022-34194-9
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Cystine-dependent antiporters buffer against excess intracellular reactive sulfur species-induced stress (2022)
  • 著者名/発表者名: Akiyama Masahiro、Unoki Takamitsu、Aoki Hanako、Nishimura Akiyuki、Shinkai Yasuhiro、Warabi Eiji、Nishiyama Kazuhiro、Furumoto Yuka、Anzai Naohiko、Akaike Takaaki、Nishida Motohiro、Kumagai Yoshito
  • 雑誌名: Redox Biology 巻: 57 ページ: 102514-102514
  • DOI: 10.1016/j.redox.2022.102514
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of transient receptor potential cation channel?6 promotes capillary arterialization during post‐ischaemic blood flow recovery (2022)
  • 著者名/発表者名: Numaga‐Tomita Takuro、Shimauchi Tsukasa、Kato Yuri、Nishiyama Kazuhiro、Nishimura Akiyuki、Sakata Kosuke、Inada Hiroyuki、Kita Satomi、Iwamoto Takahiro、Nabekura Junichi、Birnbaumer Lutz、Mori Yasuo、Nishida Motohiro
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 180 号: 1 ページ: 94-110
  • DOI: 10.1111/bph.15942
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] A TRPC3/6 Channel Inhibitor Promotes Arteriogenesis after Hind-Limb Ischemia. (2022)
  • 著者名/発表者名: Shimauchi T, Numaga-Tomita T, Kato Y, Morimoto H, Sakata K, Matsukane R, Nishimura A, Nishiyama K, Shibuta A, Horiuchi Y, Kurose H, Kim SG, Urano Y, Ohshima T, Nishida M.
  • 雑誌名: Cells 巻: 11 号: 13 ページ: 2041-2041
  • DOI: 10.3390/cells11132041
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [備考] 自然科学研究機構生理学研究所（生命創成探究センター）心循環シグナル研究部門
  • URL: https://www.nips.ac.jp/circulation/
• [備考] 九州大学大学院薬学研究院生理学分野
  • URL: https://physiology.phar.kyushu-u.ac.jp/
• [備考] https://physiology.phar.kyushu-u.ac.jp/index.html
• [備考] http://www.nips.ac.jp/circulation/