| 研究課題/領域番号 |
22K19456
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| 研究種目 |
挑戦的研究(萌芽)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 審査区分 |
中区分50:腫瘍学およびその関連分野
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| 研究機関 | 京都大学 |
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研究代表者 |
井上 正宏 京都大学, 医学研究科, 特定教授 (10342990)
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| 研究分担者 |
小沼 邦重 京都大学, 医学研究科, 特定助教 (90597890)
青木 正博 愛知県がんセンター(研究所), がん病態生理学分野, 副所長兼分野長 (60362464)
近藤 純平 大阪大学, 大学院医学系研究科, 准教授 (80624593)
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| 研究期間 (年度) |
2022-06-30 – 2024-03-31
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| 研究課題ステータス |
完了 (2023年度)
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| 配分額 *注記 |
6,370千円 (直接経費: 4,900千円、間接経費: 1,470千円)
2023年度: 3,250千円 (直接経費: 2,500千円、間接経費: 750千円)
2022年度: 3,120千円 (直接経費: 2,400千円、間接経費: 720千円)
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| キーワード | 大腸癌 / 細胞塊 / 免疫回避 / 極性 |
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| 研究開始時の研究の概要 |
我々は、分化型腺がん細胞塊は、周囲の環境によって極性を転換することを明らかにした。本申請では、がん細胞塊のapical面と免疫細胞との共培養で、免疫細胞の活性化状態およびがん細胞塊の細胞傷害性を検討する。膜表面の免疫制御分子、分泌される活性酸素種（ROS）、粘液成分の防御壁としての役割を検討する。さらに、マウス大腸がん転移モデルの腫瘍から調製したオルガノイドを同系マウスに移植し、極性転換を抑制したものとの免疫応答の差異を検討する。
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| 研究実績の概要 |
本研究では、大腸がん細胞集団の「極性」という新たな視点から、免疫回避のメカニズムを明らかにすることを目的とした。我々はこれまでに、分化型腺がん細胞塊は、apical 面ががん細胞塊内の管腔側に存在する状態（apical-in）と、がん細胞塊外周に存在する状態（apical-out）が速やかに転換することを明らかにした。本研究では、血管内に浸潤したapical-outのがん細胞塊は免疫を回避するとの仮説のもと、apical-outの極性状態が免疫細胞の機能に及ぼす影響およびそのメカニズムを以下のように明らかにした。課題１：共培養系での免疫応答の検討。異なる極性状態にある大腸がん細胞塊に対する免疫細胞の活性化あるいは細胞傷害性を比較検討した。マウス腹腔内に異物を移入することで惹起した炎症によって誘導された腹腔滲出細胞を回収した。apical-inの極性状態は、マクロファージ様細胞株（RAW264）のみならず、腹腔滲出細胞の活性化にも関与し、逆にapical-outの極性状態は不活性化あるいは無反応であることを明らかにした。課題２：免疫応答回避のメカニズムの検討。がん細胞塊のapical面は、抗原を覆うムコ多糖類が防御壁となり、免疫細胞からの攻撃を回避している可能性がある。apical-inのムコ多糖類は検出可能であったが、apical-outを覆うようなムコ多糖類は検出されなかった。課題３：マウス大腸がんモデルによるin vivoでの検証。In vivoで宿主応答を解析するために、自然発がんマウス大腸がんからオルガノイドを作製し、ヒト大腸がんオルガノイドと同様に極性転換することを確認した。さらに同系マウスおよび免疫不全マウスにおける肝転移モデルでの転移能の違いを評価することで、獲得免疫の関与の有無を明らかにするために、肝転移モデルを作製した。
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