研究課題
挑戦的研究(萌芽)
がん免疫療法の効果が証明されたが、その効果は満足のいくものではない。腫瘍浸潤リンパ球（TIL）が抗腫瘍免疫応答の本態解明に重要で、我々はTILの解析から腫瘍を直接攻撃する腫瘍特異的T細胞を正確に同定した。さらに、腫瘍「周辺」環境を1細胞シークエンスして、腫瘍「周辺」環境にも特異的T細胞が存在し、そこではT細胞の長期生存に関わる遺伝子が高発現していることを見出した。そこで時空間的に発現調整できるマウスを用いて、腫瘍「周辺」環境での時空間的T細胞分化の抗腫瘍免疫応答での役割を解明する目的で本研究を計画した。腫瘍「周辺」環境という新たな概念を提唱し、新規バイオマーカー・治療に繋がる可能性がある。
腫瘍「周辺」環境で同定した老化を防ぐ分子やミトコンドリア機能に注目し、抗腫瘍免疫応答での重要性を解明する目的で本研究を行った。まず、T細胞に同定遺伝子を強制発現したところ活性化が上昇した。また、ミトコンドリア異常のあるT細胞では、代謝異常から老化して、活性化やメモリー形成が障害された。独自のTRE-PA-Creシステムを利用て免疫細胞での空間的な遺伝子制御を試みたが、免疫細胞の多くが死んで利用困難であった。一方でT細胞特異的なコンディショナルノックアウトマウスでは長期奏効を含む抗腫瘍免疫応答の低下が観察され、その因子の重要性が示唆された。
抗腫瘍免疫応答では腫瘍局所の免疫応答ばかりが注目されてきたが、本研究成果は周辺の環境も重要であることを証明することができた。特に同定した遺伝子やミトコドリア機能に関しては、がん免疫療法の新たなバイオマーカーや、細胞療法などに応用できる可能性がある。また手術による切除範囲に関しても一石を投じることができるような成果である。マウスの樹立は今回は難しかったが、今後も時空間的制御に利用できるような系の構築を目指していきたい。
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