ナノバブル化ネオマクロライドを用いたワクチン副反応の予防薬の開発研究

• 研究課題/領域番号: 22K19614
• 研究種目: 挑戦的研究(萌芽)
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 中区分57:口腔科学およびその関連分野
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 寺尾 豊 新潟大学, 医歯学系, 教授 (50397717)
• 研究分担者: 中馬 吉郎 新潟大学, 自然科学系, 研究教授 (40372263) ; 牛田 晃臣 新潟大学, 自然科学系, 准教授 (10582976) ; 土門 久哲 新潟大学, 医歯学系, 准教授 (00594350) ; 前川 知樹 新潟大学, 医歯学系, 研究教授 (50625168)
• 研究期間 (年度): 2022-06-30 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 6,500千円 (直接経費: 5,000千円、間接経費: 1,500千円); 2023年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円); 2022年度: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円)
• キーワード: ナノバブル / マクロライド

研究開始時の研究の概要

ワクチンの副反応から接種を忌避する問題が浮上している．そこで，ワクチン副反応を予防・治療する免疫調節薬の開発を試みる．マクロライド系薬には，免疫系を正常に維持する調節作用がある．しかし，マクロライドは耐性菌が激増したため，使用制限が課されている．申請者は抗菌作用が低下したマクロライド改変体ライブラリを有している．ライブラリから，抗菌作用が無く免疫調節作用のみを有する改変体を選出する．そして，ワクチン副反応に対する予防・治療効果を検索するさらに，マクロライドが呈する難溶性により，生体での吸収性と移行性が低下する課題を解決するため，ナノバブル化技術を応用する．

研究実績の概要

マクロライドは，抗菌作用により耐性菌が激増したため，日本政府の「薬剤耐性AMRアクションプラン」により，厳しい使用制限が課されている．一方で，マクロライドの副作用の１つに免疫調節がある．すなわち，免疫系を正常に維持する作用である．この副作用を利用し，過剰な（宿主を傷害する）免疫応答をを予防・治療する『免疫調節薬』の開発を試みた．大学間共同研究の締結先から，種々のマクロライド改変体ライブラリの分与を受けた．これらのライブラリから，抗菌作用が無く免疫調節作用のみを有するマクロライド誘導体を選出し，内毒素LPSを添加して免疫過剰にした状態を改善するものをスクリーニングした．具体的には，抗菌作用の無いマクロライド改変体を添加し，Luminex装置で網羅的に数十種のサイトカインプロファイルを測定した．さらに，マクロライドの難溶性を解決するため，国産技術のナノバブルを用いて分散懸濁化を試みる．ナノサイズの気泡は直径が微小なため，浮力が殆ど生じない．その結果，溶液中の超微小気泡は水面まで浮上せず，長期間，液中にて保持される．この原理を活用し，自作のナノバブル装置にて，直径50nmから100nmの気泡をマクロライド懸濁液に充填する．4℃から37℃あるいは1ppmから5 ppmの各種条件を変えた充填条件より，24時間以上 マクロライドを安定分散化できる組み合わせを決定した．

研究成果

• [国際共同研究] University of Leeds/University of Manchester(英国)
• [国際共同研究] University of Bonn/Fraunhofer Institute for TEM(ドイツ)
• [雑誌論文] Lipoprotein signal peptidase-deficient Streptococcus pneumoniae exhibits impaired Toll-like receptor 2-stimulatory activity. (2024)
  • 著者名/発表者名: Domon H, Hirayama S, Isono T, Saito R, Yanagihara K, Terao Y
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 68(4): ページ: 155-159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] A novel macrolide-Del-1 axis to regenerate bone in old age. (2024)
  • 著者名/発表者名: Sirisereephap K, Tamura H, Lim JH, Surboyo MDC, Isono T, Hiyoshi T, Rosenkranz AL, Sato-Yamada Y, Domon H, Ikeda A, Hirose T, Sunazuka T, Yoshiba N, Okada H, Terao Y, Maeda T, Tabeta K, Chavakis T, Hajishengallis G, Maekawa T
  • 雑誌名: iScience 巻: 27(2) ページ: 108798-108798
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Pneumococcus downregulates the molecular weight of the extracellular domain of the epidermal growth factor receptor of alveolar epithelial cells. (2024)
  • 著者名/発表者名: Isono T, Hirayama S, Domon H, Terao Y
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 68(1) ページ: 23-26
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Cord blood granulocyte colony-stimulating factor level as an optimal predictor of umbilical cord arteritis associated with brain injury at term equivalent age in preterm neonates. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nirei J, Kobayashi A, Habuka R, Domon H, Terao Y, Saitoh A
  • 雑誌名: Cytokine 巻: 171(11) ページ: 156369-156369
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Preparing of point-of-care reagents for risk assessment in the elderly at home by a home-visit nurse and verification of their snalytical accuracy. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takenaka S, Moro H, Shimizu U, Koizumi T, Nagano K, Edanami N, Ohkura N, Domon H, Terao Y, Noiri Y
  • 雑誌名: Diagnostics 巻: 13(14) ページ: 2407-2407
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Macrolides decrease the proinflammatory activity of macrolide-resistant Streptococcus pneumoniae. (2023)
  • 著者名/発表者名: Domon H, Hirayama S, Isono T, Sasagawa K, Takizawa F, Maekawa T, Yanagihara K, Terao Y
  • 雑誌名: Microbiology Spectrum 巻: 11(3)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Degradation of EGFR on lung epithelial cells by neutrophil elastase contributes to the aggravation of pneumococcal pneumonia. (2023)
  • 著者名/発表者名: Isono T, Hirayama S, Domon H, Maekawa T, Tamura H, Hiyoshi T, Sirisereephap K, Takenaka S, Noiri Y, Terao Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry 巻: 299(6) ページ: 104760-104760
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] C-terminal lysine residue of pneumococcal triosephosphate isomerase contributes to its binding to host plasminogen. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirayama S, Hiyoshi T, Yasui Y, Domon H, Terao Y
  • 雑誌名: Microorganisms 巻: 11(5) ページ: 1198-1198
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Ozone ultrafine bubble water exhibits bactericidal activity against pathogenic bacteria in the oral cavity and upper airway and disinfects contaminated healthcare equipment. (2023)
  • 著者名/発表者名: Takizawa F, Domon H, Hiyoshi T, Tamura H, Shimizu K, Maekawa T, Tabeta K, Ushida A, Terao Y
  • 雑誌名: PLOS ONE 巻: 18(4)
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pneumococcal proteins ClpC and UvrC as novel host plasminogen binding factors. (2023)
  • 著者名/発表者名: Hirayama S, Yasui Y, Sasagawa K, Domon H, Terao Y
  • 雑誌名: Microbiology and Immunology 巻: 67(2) ページ: 99-104
  • 査読あり
• [雑誌論文] Erythromycin restores osteoblast differentiation and osteogenesis suppressed by Porphyromonas gingivalis lipopolysaccharide. (2023)
  • 著者名/発表者名: Tamura H, Maekawa T, Domon H, Sirisereephap K, Isono T, Hirayama S, Hiyoshi T, Sasagawa K, Takizawa F, Maeda T, Terao Y, Tabeta K
  • 雑誌名: Pharmaceuticals 巻: 16(2) ページ: 303-303
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Degradation of EGFR on lung epithelial cells by neutrophil elastase contributes to the aggravation of pneumococcal pneumonia. (2023)
  • 著者名/発表者名: Isono T, Hirayama S, Domon H, Maekawa T, Tamura H, Hiyoshi T, Sirisereephap K, Takenaka S, Noiri Y, Terao Y
  • 雑誌名: Journal of Biological Chemistry, in press 巻: 0 ページ: 0-0
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Neutrophil elastase aggravates periodontitis by disrupting gingival epithelial barrier via cleaving cell adhesion molecules. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hiyoshi T, Domon H, Maekawa T, Tamura H, Isono T, Hirayama S, Sasagawa K, Takizawa F, Tabeta K, Terao Y
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 12 ページ: 8159-8159
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Triosephosphate isomerase of Streptococcus pneumoniae is released extracellularly by autolysis and binds to host plasminogen to promote its activation. (2022)
  • 著者名/発表者名: Hirayama S, Domon H, Hiyoshi T, Isono T, Tamura H, Sasagawa K, Takizawa F, Terao Y
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 12(6) ページ: 1206-1219
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Osteoimmunology in periodontitis: Local proteins and compounds to alleviate periodontitis. (2022)
  • 著者名/発表者名: Sirisereephap K, Maekawa T, Tamura H, Hiyoshi T, Domon H, Isono T, Terao Y, Maeda T, Tabeta K
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23(10) ページ: 5540-5540
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] The role of genetically modified human feeder cells in maintaining the integrity of primary cultured human deciduous dental pulp cells. (2022)
  • 著者名/発表者名: Ibano N, Inada E, Otake S, Kiyokawa Y, Sakata K, Sato M, Kubota N, Noguchi H, Iwase Y, Murakami T, Sawami T, Kakihara Y, Maeda T, Terunuma M, Terao Y, Saitoh S
  • 雑誌名: Journal of Clinical Medicine 巻: 11(20) ページ: 6087-6087
  • 査読あり / オープンアクセス
• [学会発表] 分泌型白血球プロテアーゼ阻害因子による歯周組織破壊抑制作用の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 笹川花梨，土門久哲，平山 悟，前川知樹，寺尾 豊， 多部田康一
  • 学会等名: 第66回秋季日本歯周病学会学術大会
• [学会発表] 仁，滝澤史雄，斎藤瑠郁，安井惟人，寺尾 豊：分泌型白血球プロテアーゼインヒビターによる歯周組織破壊抑制作用の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 笹川花梨，土門久哲，平山 悟，前川知樹，磯野俊仁，滝澤史雄，斎藤瑠郁，安井惟人，寺尾 豊
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 肺炎球菌タンパクSufCは宿主プラスミノーゲンと結合しプラスミンへの変換を促進する (2023)
  • 著者名/発表者名: 安井惟人，平山 悟，磯野俊仁，日吉 巧，土門久哲，寺尾 豊
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 免疫調節作用を有するエリスロマイシン誘導体の検索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 齋藤瑠郁，土門久哲，日吉 巧，寺尾 豊
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] オゾンウルトラファインバブル水の口腔細菌に対する殺菌作用の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 滝澤史雄，土門久哲，前川知樹，日吉 巧，田村 光，三好智博，吉田明弘，寺尾 豊
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] マクロライド系薬はマクロライド耐性肺炎球菌の炎症誘導能を減弱させる (2023)
  • 著者名/発表者名: 土門久哲，平山 悟，磯野俊仁，笹川花梨，滝澤史雄，前川知樹，寺尾 豊
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 肺炎球菌トリオースリン酸イソメラーゼの感染関連機能の解析 (2023)
  • 著者名/発表者名: 平山 悟，日吉 巧，安井惟人，土門久哲，寺尾 豊
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 好中球エラスターゼは上皮成長因子受容体を分解し，肺組織の修復を阻害する (2023)
  • 著者名/発表者名: 磯野俊仁，平山 悟，土門久哲，前川知樹，寺尾 豊
  • 学会等名: 第65回歯科基礎医学会学術大会
• [学会発表] 肺炎球菌の抗原タンパク質EF-Tuを産生するタバコ形質転換体の作出および形質調査 (2023)
  • 著者名/発表者名: 薗部一貴，岩村衣花，土門久哲，寺尾 豊，中野 優，大谷真広
  • 学会等名: 第40回日本植物バイオテクノロジー学会大会
• [学会発表] 口腔関連感染症の新たな予防・治療法の探索 (2023)
  • 著者名/発表者名: 笹川花梨，土門久哲，平山 悟，前川知樹，多部田康一，寺尾 豊
  • 学会等名: 令和5年度新潟歯学会第1回例会
• [学会発表] オゾンウルトラファインバブル水による口腔細菌に対する殺菌作用 (2022)
  • 著者名/発表者名: 滝澤史雄，土門久哲，前川知樹，牛田晃臣，平山 悟，日吉 巧，田村 光，磯野俊仁，笹川花梨，樋渡 忠，瀬戸光一，寺尾 豊，多部田康一
  • 学会等名: 第65回春季歯周病学会学術大会
• [図書] 編集・3章執筆．口腔微生物学・免疫学 第5版第3刷 (2024)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 豊
  • 総ページ数: 315
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 9784263422953
• [図書] 執筆．4章．標準微生物学 第15版 (錫谷達夫，松本哲哉 編) (2024)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 豊
  • 総ページ数: 671
  • 出版者: 医学書院
  • ISBN: 9784260053440
• [図書] 監修・執筆．歯科衛生学シリーズ 疾病の成り立ち及び回復過程の促進2 微生物学 第2版 (2024)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 豊
  • 総ページ数: 203
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 9784263426340
• [図書] 微生物学執筆．歯科衛生士書き込み式学習ノート?@ 専門基礎科目編 2023年度 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 豊
  • 総ページ数: 302
  • 出版者: 医歯薬出版
  • ISBN: 9784263422953
• [図書] 微生物学．歯科衛生士書き込み式学習ノート1 専門基礎科目編 人体の構造と機能／歯・口腔の構造と機能／疾病の成り立ち及び回復過程の促進 2023年版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 豊（分担執筆）
  • 総ページ数: 354
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 歯科衛生学シリーズ 微生物学 第2版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 豊（編集・分担執筆）
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 標準微生物学 第15版 (2023)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 豊（分担執筆）
  • 出版者: 医学書院
• [図書] パーフェクトマスター 口腔微生物学・免疫学 第2版 (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 豊
  • 総ページ数: 103
  • 出版者: 医歯薬出版
• [図書] 口腔微生物学・免疫学 第5版第2刷 (2022)
  • 著者名/発表者名: 寺尾 豊（編集・分担執筆）
  • 総ページ数: 315
  • 出版者: 医歯薬出版