膵臓がんの線維化と転移を同時制御する新しい治療戦略

• 研究課題/領域番号: 22K20793
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0901:腫瘍学およびその関連分野
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 友信 奈保子 岡山大学, 医歯薬学域, 助教 (80967638)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 交付 (2022年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 膵臓がん / S100A11 / 転移 / 線維化

研究開始時の研究の概要

膵臓がんは極めて予後不良のがんであり、特にがん間質線維芽細胞が膵臓がんの治療困難性や転移を増大させる。我々はこの問題を解決するべく、膵臓がんが放出するS100A11が間質線維芽細胞のRAGEに作用し膵臓がんの成長と転移を著しく加速することを見出し、独自に開発したデコイ製剤：exRAGE-Fcが膵臓がん間質の増大を抑制したという成果を得た。S100A11とそれら受容体群の遮断が、膵臓がんにおける間質増大と浸潤抑制に効果的であると考え、本研究ではS100A11中和抗体を開発することを目的とした。本研究成果は、現状有効な治療薬が存在せず治療の困難な膵臓がんの新規治療法の確立につながると期待される。

研究実績の概要

膵臓がんは極めて予後不良のがんであり、特にがん間質線維芽細胞が膵臓がんの治療困難性や転移を増大させることが問題となっており、間質細胞を標的とした次世代型治療法の確立が望まれている。この問題を解決するべく、我々は最近、膵臓がんが放出するS100A11タンパク質が、間質線維芽細胞膜状に発現する受容体であるRAGEにパラクラインとして作用することで、膵臓がんの成長と転移を著しく加速することを見出した。さらに、当研究室で開発したデコイ製剤であるexRAGE-Fcが膵臓がんにおける間質の増大を強力に抑制し、血中循環がん細胞（CSTs）の数の増大をも抑制するという成果を得た。
これらのことから、S100A11とそれら受容体群の遮断が、膵臓がん原発巣における間質増大と浸潤抑制に効果的であると考え、S100A11中和抗体を開発することを目的とした。本年度の研究では、現在開発中のS100A11抗体の効能を評価することとした。２量体化S100A11に特異的に結合するものを選定することができ、膵がん細胞と線維芽細胞をインベージョンアッセイに供し、開発抗体ががん細胞の浸潤を抑制したというin vitroでの成果を得たことから、開発中のS100A11の有効性を認めた。

現在までの達成度 (区分)

2: おおむね順調に進展している

理由

計画がうまく進捗しほぼ期待通りの成果を得ることができているため。

今後の研究の推進方策

我々の開発しているS100A11抗体が線維化を抑制するかどうかについて、引き続きin vitroの系で検証する。さらに、S100A11抗体の意義、ならびに開発済みのS100A8/A9中和抗体の転移制御製剤としての有用性を高めるため、これらの抗体を膵がんマウスモデルに用い、線維化抑制並びに転移抑制の効果を発揮するかどうかを検証する。これらの成果は、膵臓がんの治療困難性を乗り越える可能性を秘めたアプローチを創出するものと考える。

研究成果

• [雑誌論文] PD-1 blockade augments CD8+ T cell dependent antitumor immunity triggered by Ad-SGE-REIC in Egfr-mutant lung cancer. (2023)
  • 著者名/発表者名: Nakasuka T, Ohashi K, Nishii K, Hirabae A, Okawa S, Tomonobu N, Takada K, Ando C, Watanabe H, Makimoto G, Ninomiya K, Fujii M, Kubo T, Ichihara E, Hotta K, Tabata M, Kumon H, Maeda Y, Kiura K.
  • 雑誌名: Lung Cancer. 巻: 178 ページ: 1-10
  • DOI: 10.1016/j.lungcan.2023.01.018
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LOXL1 and LOXL4 are novel target genes of the Zn2+-bound form of ZEB1 and play a crucial role in the acceleration of invasive events in triple-negative breast cancer cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Hirabayashi, Ken-ichi Yamamoto, Akihiro Maruyama, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Youyi Chen, Ni Luh Gede Yoni Komalasari, Hitoshi Murata, Yuma Gohara, Fan Jiang, Jin Zhou, I Made Winarsa Ruma, I Wayan Sumardika, Akira Yamauchi, Futoshi Kuribayashi, Shinichi Toyooka, Yusuke Inoue, Masakiyo Sakaguchi
  • 雑誌名: Frontiers in Oncology 巻: 13 ページ: 1142886-1142886
  • DOI: 10.3389/fonc.2023.1142886
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Novel extracellular role of REIC/Dkk-3 protein in PD-L1 regulation in cancer cells. (2023)
  • 著者名/発表者名: Yuma Gohara, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Junichiro Futami, Lena Audebert, Youyi Chen, Ni Luh Gede Yoni Komalasari, Fan Jiang, Chikako Yoshizawa, Hitoshi Murata, Ken-Ichi Yamamoto, Masami Watanabe, Hiromi Kumon, Masakiyo Sakaguchi
  • 雑誌名: Journal of molecular medicine (Berlin, Germany) 巻: 101 号: 4 ページ: 431-447
  • DOI: 10.1007/s00109-023-02292-w
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] SPRED2: A Novel Regulator of Epithelial-Mesenchymal Transition and Stemness in Hepatocellular Carcinoma Cells (2023)
  • 著者名/発表者名: Gao T, Yang X, Fujisawa M, Ohara T, Wang T, Tomonobu N, Sakaguchi M, Yoshimura T, Matsukawa A
  • 雑誌名: Int J Mol Sci 巻: 24 号: 5 ページ: 4996-4996
  • DOI: 10.3390/ijms24054996
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Histidine-Rich Glycoprotein Suppresses the S100A8/A9-Mediated Organotropic Metastasis of Melanoma Cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Hidenori Wake, Yusuke Inoue, ..., Hitoshi Murata, Ken-ichi Yamamoto, I Wayan Sumardika, Youyi Chen, Junichiro Futami, Akira Yamauchi, Futoshi Kuribayashi, Eisaku Kondo, Shinichi Toyooka, Masahiro Nishibori, Masakiyo Sakaguchi
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Sciences 巻: 23 号: 18 ページ: 10300-10300
  • DOI: 10.3390/ijms231810300
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Toll-like receptor 4 promotes bladder cancer progression upon S100A8/A9 binding, which requires TIRAP-mediated TPL2 activation (2022)
  • 著者名/発表者名: Acosta Gonzalez Herik Rodrigo, Nahoko Tomonobu, Haruka Yoneda, Rie Kinoshita, ..., Hitoshi Murata, Ken-ichi Yamamoto, Junichiro Futami, Akira Yamauchi, Futoshi Kuribayashi, Yusuke Inoue, Eisaku Kondo, Shinichi Toyooka, Masahiro Nishibori, Masami Watanabe, Yasutomo Nasu, Masakiyo Sakaguchi
  • 雑誌名: Biochemical and Biophysical Research Communications 巻: 634 ページ: 83-91
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.09.116
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [雑誌論文] Inhibition of pancreatic cancer-cell growth and metastasis in vivo by a pyrazole compound characterized as a cell-migration inhibitor by an in vitro chemotaxis assay (2022)
  • 著者名/発表者名: Shuichiro Okamoto, Kei Miyano, Tominari Choshi, Norihiko Sugisawa, Takashi Nishiyama, Rika Kotouge, Masahiro Yamamura, Masakiyo Sakaguchi, Rie Kinoshita, Nahoko Tomonobu, Naoki Katase, ..., Robert M. Hoffman, Akira Yamauchi, Futoshi Kuribayashi
  • 雑誌名: Biomedicine & Pharmacotherapy 巻: 155 ページ: 113733-113733
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] Lysyl Oxidase-Like 4 (LOXL4) Exerts an Atypical Role in Breast Cancer Progression Dependent on the Enzymatic activity (2022)
  • 著者名/発表者名: Yoni Komalasari, Nahoko Tomonobu, Yuma Gohara, Rie Kinoshita, Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Development of therapeutic antibodies based on the elevated S100A8/A9 in tumor microenvironment (2022)
  • 著者名/発表者名: Yuma Gohara, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Kenichi Yamamoto, Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] HRG suppresses the S100A8/A9-mediated brain tropic metastasis of melanoma cells (2022)
  • 著者名/発表者名: Nahoko Tomonobu, Yoni Komalasari, Yuma Gohara, Rie Kinoshita, Kenichi Yamamoto, Akira Yamauchi, Eisaku Kondo, Shinichi Toyooka1, Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] A critical role of S100A8/A9-NPTNb axis in the lung cancer dissemination (2022)
  • 著者名/発表者名: Kenichi Yamamoto, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Junichiro Futami, Akira Yamauchi, Shinichi Toyooka, Eisaku Kondo, Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] A chemotaxis inhibitory agent selected using TAXIScan suppresses pancreatic cancer proliferation and metastasis (2022)
  • 著者名/発表者名: Akira Yamauchi, Masahiro Yamamura, Naoki Katase, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Masakiyo Sakaguchi, Shuichiro Okamoto
  • 学会等名: 第81回日本癌学会学術総会
• [学会発表] Binding of REIC/Dkk-3 to its receptor suppresses PD-L1 expression in triple negative breast cancer (2022)
  • 著者名/発表者名: Chikako Yoshizawa, Yuma Gohara, Nahoko Tomonobu, Rie Kinoshita, Junichiro Futami, Hitoshi Murata, Kenichi Yamamoto, Masakiyo Sakaguchi
  • 学会等名: 第45回日本分子生物学会年会