SLFN11は髄芽腫治療の層別化における新規バイオマーカーとなるか

• 研究課題/領域番号: 22K20953
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0906:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 中田 聡 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (10817191)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 髄芽腫 / SLFN11 / 悪性脳腫瘍 / バイオマーカー

研究開始時の研究の概要

髄芽腫は小児の小脳に好発する悪性脳腫瘍である. 近年の集学的治療の進歩により予後は改善してきたが, 強力な治療による脳機能低下, 二次癌の発生が新たな問題となっている. 予後良好例を治療前に見つけ出し, 症例ごとに治療強度を選択する個別化医療の必要性が高まっている.
近年, Schlafen (SLFN) ファミリーのメンバーの 1 つ, SLFN11がDNA傷害型抗がん剤の感受性増強因子として注目されている. 本研究では, SLFN11発現量が髄芽腫の治療反応性を予測するバイオマーカーとなり得るか, データベース検索, SLFN11免疫染色, 及び細胞株を用いた機能実験を組み合わせ検討する.

研究実績の概要

髄芽腫の公開データベースを解析し、2万以上の遺伝子よりSLFN11は予後との相関がとても強い（上位1%）ことを発見した。続いて、高発現、中発現、低発現の3群に分けたところ、今まで報告されている髄芽腫の予後因子34因子の中で、SLFN11で最も良く予後の3群が分かれることを明らかにした。次に髄芽腫の分子分類の4群でSLFN11のmRNA発現を比較すると、最も予後良好であるWNT群の多くの症例で SLFN11は高発現し、2番目に予後良好であるSHH 群の一部の症例が SLFN11高発現、予後不良であるGroup 3、Group 4では SLFN11が低発現であることが判明した。さらに WNT群25 例、SHH群27例を含む合計98例の髄芽腫で SLFN11蛋白発現を免疫染色で評価したところ、mRNA発現と同様にWNT群およびSHH群の一部の症例で強く染色されたが、Group 3およびGroup 4の症例は殆どが SLFN11陰性だった。次に髄芽腫細胞株を用いてSLFN11発現およびシスプラチンに対する感受性を検証したところ、SLFN11を発現する髄芽腫細胞株（SLFN11（+）株）で SLFN11をノックアウトすると、シスプラチンに対する感受性が低下した。反対に、SLFN11を発現しない髄芽腫細胞株（ SLFN11 (-)株 ）でSLFN11を過剰発現させるとシスプラチンに対する感受性は上昇した。また、マウス頭蓋内移植モデルにおいても、SLFN11過剰発現細胞株では SLFN11(-)株と比べてシスプラチンへの感受性が高いことを示した。本研究の結果から、個々の髄芽腫症例においてSLFN11の発現を免疫染色で評価することで、化学療法に対する感受性を術後早期に予測可能なことが示唆された。

研究成果

• [国際共同研究] Johns Hopkins University/NIH/University of Alabama at Birmingham(米国)
• [国際共同研究] Ligue Nationale Contre le Cancer(フランス)
• [雑誌論文] Epigenetic upregulation of Schlafen11 renders WNT- and SHH-activated medulloblastomas sensitive to cisplatin (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakata Satoshi、Murai Junko、Okada Masayasu,,,,,Tateishi Kensuke、Yamashita Shinji、Eberhart Charles G、Natsumeda Manabu
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: 25 号: 5 ページ: 899-912
  • DOI: 10.1093/neuonc/noac243
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] SLFN11 expression and ATR-CHK1 inhibition in medulloblastoma resistant to radiation and DNA damage. (2024)
  • 著者名/発表者名: 中田 聡
  • 学会等名: 第13回国際放射線神経生物学会学術大会
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic upregulation of Schlafen11 renders WNT- and SHH-activated medulloblastomas sensitive to cisplatin (2023)
  • 著者名/発表者名: 中田 聡
  • 学会等名: 第12回国際神経放射線生物学会
  • 国際学会
• [学会発表] 髄芽腫におけるSLFN11発現および新たな治療戦略の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中田 聡
  • 学会等名: 第40回脳腫瘍学会