SLFN11は髄芽腫治療の層別化における新規バイオマーカーとなるか

• 研究課題/領域番号: 22K20953
• 研究種目: 研究活動スタート支援
• 配分区分: 基金
• 審査区分: 0906:生体機能および感覚に関する外科学およびその関連分野
• 研究機関: 群馬大学
• 研究代表者: 中田 聡 群馬大学, 医学部附属病院, 助教 (10817191)
• 研究期間 (年度): 2022-08-31 – 2024-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2023年度)
• 配分額: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円); 2023年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2022年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 髄芽腫 / SLFN11 / 悪性脳腫瘍 / バイオマーカー

研究開始時の研究の概要

髄芽腫は小児の小脳に好発する悪性脳腫瘍である. 近年の集学的治療の進歩により予後は改善してきたが, 強力な治療による脳機能低下, 二次癌の発生が新たな問題となっている. 予後良好例を治療前に見つけ出し, 症例ごとに治療強度を選択する個別化医療の必要性が高まっている.
近年, Schlafen (SLFN) ファミリーのメンバーの 1 つ, SLFN11がDNA傷害型抗がん剤の感受性増強因子として注目されている. 本研究では, SLFN11発現量が髄芽腫の治療反応性を予測するバイオマーカーとなり得るか, データベース検索, SLFN11免疫染色, 及び細胞株を用いた機能実験を組み合わせ検討する.

研究成果の概要

我々は髄芽腫において、1) SLFN11が単独で、既存の33の予後予測因子を大幅に上回る予後予測能を有すること、2) WNT signaling pathwayの活性化を伴う予後良好な一群で特に強い発現が見られること、の2点を、データベースの網羅的解析及び多施設からの新規検体の解析を通して示した。また、患者由来細胞株、同所性異種移植モデルを用いた実験から、3) SLFN11の強制発現/ ノックアウトがそれぞれDNA障害型抗がん剤への感受性を上昇/ 低下させること、4) HDAC阻害剤によるSLFN11アップレギュレーションがDNA障害型抗がん剤への感受性を上昇させること、の2点を示した。

研究成果の学術的意義や社会的意義

本研究の結果は髄芽腫の実臨床において大きなインパクトがあるものと考えられる。SLFN11発現量は免疫染色で精度良く評価可能であり、今後は個々の髄芽腫症例で術後早期に化学療法の感受性を予測することができる。その上で、SLFN11陽性の化学療法感受例に対しては照射線量を減量し晩期合併症を軽減、SLFN11陰性の化学療法抵抗例に対してはHDAC阻害剤を併用することでDNA傷害型抗がん剤治療への感受性を回復させる、という新たな戦略をとることが可能となる。

研究成果

• [国際共同研究] Johns Hopkins University/NIH/University of Alabama at Birmingham(米国)
• [国際共同研究] Ligue Nationale Contre le Cancer(フランス)
• [雑誌論文] Epigenetic upregulation of Schlafen11 renders WNT- and SHH-activated medulloblastomas sensitive to cisplatin (2022)
  • 著者名/発表者名: Nakata Satoshi、Murai Junko、Okada Masayasu,,,,,Tateishi Kensuke、Yamashita Shinji、Eberhart Charles G、Natsumeda Manabu
  • 雑誌名: Neuro-Oncology 巻: 25 号: 5 ページ: 899-912
  • DOI: 10.1093/neuonc/noac243
  • 査読あり / オープンアクセス / 国際共著
• [学会発表] SLFN11 expression and ATR-CHK1 inhibition in medulloblastoma resistant to radiation and DNA damage. (2024)
  • 著者名/発表者名: 中田 聡
  • 学会等名: 第13回国際放射線神経生物学会学術大会
  • 国際学会
• [学会発表] Epigenetic upregulation of Schlafen11 renders WNT- and SHH-activated medulloblastomas sensitive to cisplatin (2023)
  • 著者名/発表者名: 中田 聡
  • 学会等名: 第12回国際神経放射線生物学会
  • 国際学会
• [学会発表] 髄芽腫におけるSLFN11発現および新たな治療戦略の検討 (2022)
  • 著者名/発表者名: 中田 聡
  • 学会等名: 第40回脳腫瘍学会