新規神経回路操作技術による大脳皮質―基底核ネットワーク制御機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23300119
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経科学一般
• 研究機関: 福島県立医科大学
• 研究代表者: 小林 和人 福島県立医科大学, 医学部, 教授 (90211903)
• 研究分担者: 小林 憲太 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (70315662) ; 深堀 良二 (深掘 良二) 福島県立医科大学, 医学部, 助教 (40457784)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,070千円 (直接経費: 13,900千円、間接経費: 4,170千円); 2014年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2013年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2012年度: 3,380千円 (直接経費: 2,600千円、間接経費: 780千円); 2011年度: 7,930千円 (直接経費: 6,100千円、間接経費: 1,830千円)
• キーワード: 視床線条体路 / 皮質線条体路 / 道具的学習 / 行動柔軟性 / 高頻度逆行性遺伝子導入ベクター / 細胞標的法 / 光遺伝学 / 運動制御 / 逆行性導入ベクター / イムノトキシン / 学習

研究成果の概要

本研究では、我々の研究グループで開発した独自の遺伝子改変技術を応用して、学習の獲得・実行・変換に関与する神経機構の仕組みの解明に取り組んだ。第一に、視床束傍核と中心外側核から線条体へ入力する神経路は学習の獲得と実行に異なる役割を担うことを明らかにした。また、視床線条体路は、Pavlovian-instrumental transfer（PIT）のプロセスに部分的に関与する可能性も示唆された。行動課題中の視床線条体ニューロンの活動を測定する動物系統を作成するとともに、大脳皮質領野から線条体へ投射する経路を選択的に除去した動物の作成に成功し、これらの経路の学習過程を解析する有益なモデルを開発した。

研究成果

• [雑誌論文] Transcriptional and structural plasticity of tyrosine hydroxylase expressing neurons in both striatum and nucleus accumbens following dopaminergic denervation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Depboylu, C., Klietz, M., Maurer, L., Oertel, W.H., Kobayashi, K., Weihe, E., Höglinger, G.U., and Schäfer, M. K.
  • 雑誌名: J. Chem. Neuroanat. 巻: 61/62 ページ: 169-175
  • DOI: 10.1016/j.jchemneu.2014.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crucial role of rho-kinase in pressure overload-induced right ventricular hypertrophy and dysfunction in mice (2014)
  • 著者名/発表者名: Ikeda, S., Satoh, K., Kikuchi, N., Miyata, S., Suzuki, K., Omura, J., Shimizu, T., Kobayashi, K., Kobayashi, K., Fukumoto, Y., Sakata, Y., and Shimokawa, H.
  • 雑誌名: Arterioscler. Thromb. Vasc Biol. 巻: 34 号: 6 ページ: 1260
  • DOI: 10.1161/atvbaha.114.303320
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Dissecting circuit mechanisms by genetic manipulation of specific neural pathways. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato et al.
  • 雑誌名: Rev. Neurosci. 巻: 24 号: 1 ページ: 1-8
  • DOI: 10.1515/revneuro-2012-0043
  • 査読あり
• [雑誌論文] Signals through the striatopallidal indirect pathway stop movements by phasic excitation in the substantia nigra. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sano et al.
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 33 号: 17 ページ: 7583-7594
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4932-12.2013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Transcranial direct-current stimulation increases extracellular dopamine levels in the rat striatum. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka T
  • 雑誌名: Frontiers in System Neuroscience 巻: 7 ページ: 6-6
  • DOI: 10.3389/fnsys.2013.00006
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Protocadherin 17 regulates presynaptic assembly in topographic corticobasal ganglia circuits (2013)
  • 著者名/発表者名: Hoshina N, Tanimura A, Yamasaki M, Inoue T, Fukabori R, Kuroda T, Yokoyama K, Tezuka T, Sagara H, Hirano S, Kiyonari H, Takada M, Kobayashi K, Watanabe M, Kano M, Nakazawa T, Yamamoto T
  • 雑誌名: Neuron 巻: 78 号: 5 ページ: 839
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.03.031
  • 査読あり
• [雑誌論文] Chronic alterations in monoaminergic cells in the locus coeruleus in orexin neuron-ablated narcoleptic mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsujino N, Tsunematsu T,Uchigashima M, Konno K,Yamanaka A, Kobayashi K, Watanabe M, Koyama Y, Sakurai T
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 7 ページ: e70012-e70012
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0070012
  • NAID: 120005328803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Striatal indirect pathway contributes to selection accuracy of learned motor actions. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa K
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 32 号: 39 ページ: 13421-13432
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1969-12.2012
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional properties of dopamine neurons and co-expression of vasoactive-intestinal-polypeptide in the dorsal raphe nucleus and ventro-lateral periaqueductal grey. (2012)
  • 著者名/発表者名: Dougalis, A.G. et al.
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 巻: 36 号: 10 ページ: 3322-3332
  • DOI: 10.1111/j.1460-9568.2012.08255.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Striatal direct pathway modulates response time in execution of visual discrimination. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukabori R
  • 雑誌名: Eur. J. Neurosci. 巻: 35巻 号: 5 ページ: 784-797
  • DOI: 10.1111/j.1460-9568.2012.08005.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Selective Neural Pathway Targeting Reveals Key Roles of Thalamostriatal Projection in the Control of Visual Discrimination (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato, S.; Kuramochi, M.; Kobayashi, K., et al
  • 雑誌名: Journal of Neuroscience 巻: 31(47) 号: 47 ページ: 17169-17179
  • DOI: 10.1523/jneurosci.4005-11.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neuron-specific gene transfer through retrograde transport of lentiviral vector pseudotyped with a novel type of fusion envelope glycoprotein (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato S, Kuramochi M, Takasumi K, Kobayashi K, Inoue K, Takahara D, Hitoshi S, Ikenaka K, Shimada T, Takada M, Kobayashi K
  • 雑誌名: Hum Gene Ther 巻: 22 号: 12 ページ: 1511-1523
  • DOI: 10.1089/hum.2011.111
  • 査読あり
• [雑誌論文] Targeting of locus ceruleus noradrenergic neurons expressing human interleukin-2 receptor α-subunit in transgenic mice by a recombinant immunotoxin anti-Tac(Fv)-PE38 : A study for exploring noradrenergic influence upon anxiety-like and depression-like behaviors (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoi, K., et al
  • 雑誌名: J.Neurosci. 巻: 31 号: 16 ページ: 6132-6139
  • DOI: 10.1523/jneurosci.5188-10.2011
  • 査読あり
• [雑誌論文] Compensation of depleted neuronal subsets by new neurons in a local area of the adult olfactory bulb (2011)
  • 著者名/発表者名: Koshi Murata, Maki Imai, Shigetada Nakanishi, Dai Watanabe, Ira Pastan, Kazuto Kobayashi, Tomoko Nihira, Hideki Mochizuki, Shuichi Yamada, Kensaku Mori, Masahiro Yamaguchi
  • 雑誌名: The Journal of Neuroscience 巻: 31 号: 29 ページ: 10540-10557
  • DOI: 10.1523/jneurosci.1285-11.2011
  • 査読あり
• [学会発表] Dorsal striatal indirect pathway regulates the response selection accuracy in auditory conditional discrimination. (2014)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa, K., Fukabori, R., Okada, K., Uchigashima, M., Watanabe, M., Shiota, A., Ueda, M., Tsutsui, Y., and Kobayashi, K.
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2014-11-19
• [学会発表] Inhibitory role of cholinergic interneurons in the dorsomedial striatum via muscarinic M4 receptors on reversal and extinction learning. (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada, K., Nishizawa, K., Fukabori, R., Kai, N., Shiota, A., Ueda, M., Tsutsui, Y., Sakata, S., Matsushita, N., and Kobayashi, K.
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2014-11-19
• [学会発表] Improvement of gene transduction efficiency for neuron-specific retrograde gene transfer lentiviral vector with a novel function envelope glycoprotein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K., Kato, S., and Kobayashi, K.
  • 学会等名: 44th Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: Washington DC
  • 年月日: 2014-11-18
• [学会発表] 背内側線条体から投射する間接路は固執反応の調節を介して条件付弁別学習の実行を制御 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西澤佳代、深堀良二、岡田佳奈、内ヶ島基政、渡辺雅彦、塩田 明、上田正次、筒井雄二、小林和人
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-12
• [学会発表] 背内側線条体コリン作動性介在ニューロンはムスカリン性M4受容体を介して行動柔軟性を抑制する (2014)
  • 著者名/発表者名: 岡田佳奈、西澤佳代、深堀良二、甲斐信行、塩田 明、上田正次、筒井雄二、坂田省吾、松下夏樹、小林和人
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-12
• [学会発表] 大脳皮質－線条体ニューロンの神経生理学的役割 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐野裕美、小林憲太、加藤成樹、小林和人、南部 篤
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11
• [学会発表] 神経細胞特異的な逆行性遺伝子導入を示すレンチウイルスベクターにおける融合糖タンパク質ジャンクションの最適化 (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤成樹、小林憲太、小林和人
  • 学会等名: 第37回日本神経科学大会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2014-09-11
• [学会発表] Behavioral roles of thalamostriatal pathway in sensory discrimination learning. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K.
  • 学会等名: Dopamine 2013
  • 発表場所: Alghero
  • 招待講演
• [学会発表] Key roles of striatal indirect pathway in response selection accuracy of auditory discrimination. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi et al.
  • 学会等名: 43rd Annual Meeting of Society for Neuroscience
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Distinct behavioral roles of thalamostriatal pathways arising from the central lateral and parafascicular nuclear groups in basal ganglia function. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kato et al.
  • 学会等名: 第６回MCCS-Asia シンポジウム
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Behavioral roles of the striatal indirect pathway from the dorsomedial striatum in sensory discrimination task. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishizawa et al.
  • 学会等名: 第６回MCCS-Asia シンポジウム
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 神経回路機能の遺伝子操作と制御に向けたウイルスベクター技術 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小林和人
  • 学会等名: Neuro2013 第36回日本神経科学大会、第56回日本神経化学会大会、第23回日本神経回路学会大会
  • 発表場所: 京都
  • 招待講演
• [学会発表] 聴覚弁別学習の遂行における背内側線条体から投射する線条体投射路の機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西澤ら
  • 学会等名: Neuro2013 第36回日本神経科学大会、第56回日本神経化学会大会、第23回日本神経回路学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] 視床外側中心核と束傍核から背側線条体へ入力する神経路の行動学的役割に関する比較解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤ら
  • 学会等名: Neuro2013 第36回日本神経科学大会、第56回日本神経化学会大会、第23回日本神経回路学会大会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Neural circuit mechanism for learning dependent on dopamine transmission. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kazuto Kobayashi
  • 学会等名: 10th International Catecholamine Symposium (XICS)
  • 発表場所: California, USA
• [学会発表] Selective ablation of dopamine beta-hydroxylase neurons (subpopulation of TH neurons) in the brain: new insights into brain catecholaminergic circuitry and catecholamine-related diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoi, K. et al.
  • 学会等名: 10th International Catecholamine Symposium (XICS)
  • 発表場所: California, USA
• [学会発表] Neural pathway–specific targeting reveals essential roles of thalamostriatal pathway in the acquisition and performance of sensory discrimination learning. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K. et al.
  • 学会等名: 42nd Annual Meeting of Society for Neuroscience,
  • 発表場所: New Orleans, USA
• [学会発表] 学習行動に関わる視床線条体路の機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤成樹、小林和人
  • 学会等名: 第２７回日本大脳基底核研究会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 背内側線条体から投射する線条体黒質路は弁別課題遂行時の反応時間を調整する (2012)
  • 著者名/発表者名: 深堀良二ら
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 背外側線条体から投射する線条体淡蒼球路は聴覚弁別学習の正確な遂行を調節する (2012)
  • 著者名/発表者名: 西澤佳代ら
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 高頻度逆行性遺伝子導入ベクターの霊長類脳科学への応用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林和人
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 線条体直接路は弁別課題遂行時の反応速度を調節する (2011)
  • 著者名/発表者名: 深堀良二, 他
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-17
• [学会発表] 弁別学習行動における視床-線条体路の機能の研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤成樹, 他
  • 学会等名: 第34回日本神経科学学会
  • 発表場所: 横浜
  • 年月日: 2011-09-16
• [学会発表] Behavioral and physiological roles of straital projection pathways in instrumental learning (2011)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K.
  • 学会等名: 23^<rd> Biennial meeting of International Society for Neurochemistry (ISN)
  • 発表場所: アテネ
  • 年月日: 2011-08-31
• [学会発表] 分子・細胞標的による脳疾患モデル研究 (2011)
  • 著者名/発表者名: 小林和人
  • 学会等名: 第6回日本統合失調症学会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2011-07-18
• [図書] A New Era of Catecholamines in the Laboratory and Clinic (2013)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi et al.
  • 総ページ数: 512
  • 出版者: Academic Press
• [図書] Neuromethods, Controlled Genetic Manipulations (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K.
  • 総ページ数: 227
  • 出版者: Humana Press Inc., New York (total page 227)
• [図書] Controlled Genetic Manipulations (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi, K., et al
  • 総ページ数: 227
  • 出版者: Neuromethods
• [図書] Viral Gene Therapy (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato, S., et al
  • 総ページ数: 450
  • 出版者: InTech