遺伝性プリオン病を対象とした病態機構の解明と克服への展開

• 研究課題/領域番号: 23300127
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 長崎大学
• 研究代表者: 新 竜一郎 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (90452846)
• 連携研究者: 西田 教行 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 教授 (40333520) ; 佐藤 克也 長崎大学, 医歯薬学総合研究科(医学系), 准教授 (70398147)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 18,850千円 (直接経費: 14,500千円、間接経費: 4,350千円); 2014年度: 3,900千円 (直接経費: 3,000千円、間接経費: 900千円); 2013年度: 3,640千円 (直接経費: 2,800千円、間接経費: 840千円); 2012年度: 4,160千円 (直接経費: 3,200千円、間接経費: 960千円); 2011年度: 7,150千円 (直接経費: 5,500千円、間接経費: 1,650千円)
• キーワード: 神経変性疾患 / 遺伝性プリオン病 / プリオン病 / 異常型PrP / real-time QUIC法 / 髄液検査 / FK506 / 予防・治療法

研究成果の概要

ヒトプリオン病においてプリオンタンパク（PrP）遺伝子変異による遺伝性は十数％を占める。本研究では遺伝性プリオン病であるGSS（P102L変異）20例、FFI（D178N変異）12例、遺伝性CJD（E200K変異）22例について、我々が以前開発した高感度異常型PrP増幅検出法であるRT-QUIC法により髄液検査を行ったところいずれも80%前後以上の感度を示し、臨床的に有用性が高いことを確認した。さらに免疫抑制剤であるFK506がオートリソソーム系を活性化して異常型PrPの分解を促進し、予防・治療的効果を示すことを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Increased expression of p62/SQSTM1 in prion diseases and its association with (2014)
  • 著者名/発表者名: Homma T, Ishibashi D, Nakagaki T, Satoh K, Sano K, Atarashi R, Nishida N.
  • 雑誌名: Sci Rep. 巻: 4 号: 1 ページ: 4504-4504
  • DOI: 10.1038/srep04504
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Clinical features of genetic Creutzfeldt-Jakob disease with V180I mutation in the prion protein gene. (2014)
  • 著者名/発表者名: Qina, T., N. Sanjo, M. Hizume, M. Higuma, M. Tomita, R. Atarashi, K. Satoh, I. Nozaki, T. Hamaguchi, Y. Nakamura, A. Kobayashi, T. Kitamoto, S. Murayama, H. Murai, M. Yamada and H. Mizusawa
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 4 号: 5 ページ: e004968-e004968
  • DOI: 10.1136/bmjopen-2014-004968
  • NAID: 120006986552
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Conformational properties of prion strains can be transmitted to recombinant prion protein fibrils in real-time quaking-induced conversion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sano K, Atarashi R, Ishibashi D, Nakagaki T, Satoh K, Nishida N.
  • 雑誌名: J Virol 巻: 88(20) 号: 20 ページ: 11791-11801
  • DOI: 10.1128/jvi.00585-14
  • NAID: 120006986372
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Persistent prion infection disturbs the function of Oct-1, resulting in the down-regulation of murine interferon regulatory factor-3. (2014)
  • 著者名/発表者名: Homma T, Ishibashi D, Nakagaki T, Fuse T, Sano K, Satoh K, Atarashi R, Nishida N.
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 4 号: 1 ページ: 6006-6006
  • DOI: 10.1038/srep06006
  • NAID: 120006986450
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Pressure-assisted dissociation and degradation of "proteinase K-resistant" fibrils prepared by seeding with scrapie-infected hamster prion protein. (2014)
  • 著者名/発表者名: Akasaka K, Maeno A, Murayama T, Tachibana H, Fujita Y, Yamanaka H, Nishida N, Atarashi R.
  • 雑誌名: Prion 巻: 8(4) 号: 4 ページ: 314-318
  • DOI: 10.4161/pri.32081
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] FK506reduces abnormal prion protein through the activation of autolysosomal degradation and prolongs survival in prion-infected mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nakagaki T, Satoh K, Ishibashi D, Fuse T, Sano K, Kamatari YO, Kuwata K, Shigematsu K, Iwamaru Y, Takenouchi T, Kitani H, Nishida N, Atarashi R.
  • 雑誌名: Autophagy. 巻: 9 号: 9 ページ: 1386-1394
  • DOI: 10.4161/auto.25381
  • NAID: 120006986076
  • 査読あり
• [雑誌論文] Age-dependent impairment of eyeblink conditioning in prion protein-deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kishimoto Y, Hirono M, Atarashi R, Sakaguchi S, Yoshioka T, Katamine S, Kirino
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 8 号: 4 ページ: e60627-e60627
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0060627
  • NAID: 120006985917
  • 査読あり
• [雑誌論文] Early Detection of Abnormal Prion Protein in Genetic Human Prion Diseases Now Possible Using Real-Time QUIC Assay. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sano K, Satoh K, Atarashi R, Takashima H, Iwasaki Y, Yoshida M, Sanjo N, Murai
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 8(1) 号: 1 ページ: e54915-e54915
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0054915
  • NAID: 120006985758
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of MyD88 independent innate immune responses against prion infection. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi D, Atarashi R, Nishida N
  • 雑誌名: Prion 巻: 6(5) 号: 5 ページ: 43-446
  • DOI: 10.4161/pri.22579
  • NAID: 120006985798
  • 査読あり
• [雑誌論文] Multicentre multiobserver study of diffusion-weighted and fluid-attenuated inversion recovery MRI for the diagnosis of sporadic Creutzfeldt-Jakob disease : a reliability and agreement study (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujita K, Harada M, Sasaki M, Yuasa T, Sakai K, Hamaguchi T, Sanjo N, Shiga Y, Satoh K, Atarashi R, Shirabe S, Nagata K, Maeda T, Murayama S, Izumi Y, Kaji R, Yamada M, Mizusawa H
  • 雑誌名: BMJ Open 巻: 2(1)
  • NAID: 120006864094
  • 査読あり
• [雑誌論文] Protective role of interferon regulatory factor3-mediated signaling against prion infection (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishibashi D, Atarashi R, Fuse T, Nakagaki T, Yamaguchi N, Satoh K, Honda K, Nishida N
  • 雑誌名: J Virol 巻: (Epub ahead of print)
  • NAID: 120006985559
  • 査読あり
• [雑誌論文] High sensitivity of an ELISA kit for detection of the gamma-isoform of 14-3-3 proteins : usefulness in laboratory diagnosis of human prion disease (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsui Y, Satoh K, Miyazaki T, Shirabe S, Atarashi R, Mutsukura K, Satoh A, Kataoka Y, Nishida N
  • 雑誌名: BMC Neurol 巻: 11 ページ: 120-120
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time quaking-induced conversion : A highly sensitive assay for prion detection (2011)
  • 著者名/発表者名: Atarashi R, Sano K, Satoh K, Nishida N
  • 雑誌名: Prion 巻: 5(3) ページ: 150-153
  • 査読あり
• [学会発表] Clinical usefulness of the in vitro amplification of prion amyloid formation. (2014)
  • 著者名/発表者名: Atarashi R
  • 学会等名: JSPS Japan Hungary Joint Seminar
  • 発表場所: 大阪（大阪大学）
  • 年月日: 2014-11-18 – 2014-11-20
  • 招待講演
• [学会発表] 異常型プリオンタンパク試験管内増幅法（Real-time QUIC法）によるプリオン株鑑別診断法の開発と分子機構の解明 (2014)
  • 著者名/発表者名: 新竜一郎, 祖母井香織, 福田茂夫，西田教行
  • 学会等名: 第62回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 横浜（パシフィコ横浜）
  • 年月日: 2014-11-10 – 2014-11-12
• [学会発表] Conformational properties of prion strains can be transmitted to recombinant prion protein fibrils in real-time quaking-induced conversion. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sano K, Atarashi R, Nishida N
  • 学会等名: Prion2014
  • 発表場所: Trieste, Italy
  • 年月日: 2014-05-27 – 2014-05-30
• [学会発表] RT-QUIC法を用いたヒトプリオンサンプル中のSeeding Activityの測定 (2012)
  • 著者名/発表者名: 高月英恵、新竜一郎、佐野和憲、佐藤克也、西田教行
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] Evaluation of RT-QUIC (real-time quaking-induced conversion) assay for genetic human prion diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: 新竜一郎
  • 学会等名: CJD 2011 and the Ninth Annual CJD Foundation Family Conference
  • 発表場所: アメリカ合衆国(ワシントンDC)
  • 年月日: 2011-07-08
• [学会発表] Evaluation of RT-QUIC (real-time quaking-induced conversion) assay for genetic human prion diseases (2011)
  • 著者名/発表者名: 新竜一郎
  • 学会等名: Prion2011
  • 発表場所: カナダ(モントリオール)
  • 年月日: 2011-05-17
• [学会発表] プリオン蛋白の構造安定性に対する金属イオンの影響
  • 著者名/発表者名: 祖母井香織, 新竜一郎, 西田教行
  • 学会等名: 第60回日本ウイルス学会学術集会
  • 発表場所: 大阪
• [図書] Annual Review神経「プリオン病の髄液診断の可能性」 (2011)
  • 著者名/発表者名: 新竜一郎、佐藤克也
  • 出版者: 中外医学社
• [備考] 長崎大学大学院医歯薬学総合研究科感染分子解析学ホームページ
  • URL: http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/mmi/cmb/
• [備考]
  • URL: http://www.med.nagasaki-u.ac.jp/mmi/cmb/index.html