生物活性天然環状デプシペプチドを基軸とするペプチドミメティクスの創製

• 研究課題/領域番号: 23310145
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物分子科学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 土井 隆行 東北大学, 薬学研究科(研究院), 教授 (90212076)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 20,020千円 (直接経費: 15,400千円、間接経費: 4,620千円); 2013年度: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2012年度: 6,240千円 (直接経費: 4,800千円、間接経費: 1,440千円); 2011年度: 8,450千円 (直接経費: 6,500千円、間接経費: 1,950千円)
• キーワード: 生物活性分子の合成 / 環状デプシペプチド / ペプチドミメティクス / 生物活性天然物 / 固相合成 / 非天然型アミノ酸 / マクロラクタム化 / 化合物ライブラリー / 立体配座解析

研究概要

特異な生物活性をもつ天然物環状デプシペプチドを主軸として全合成手法の開発，類縁体合成，ミメティクスの設計と合成，および分子プローブ合成研究を行った．具体的には①アプラトキシンＡのペプチドミメティスを創製した．また，アプラトキシンCの全合成に成功した．②水溶性をもつテロメスタチン類縁体の合成に成功し，天然物と同等のテロメラーゼ阻害活性をもつ化合物を創製した．③デストラキシンE類縁体のコンビナトリアル合成を行い，構造活性相関を明らかにした．④ボーベリオライドIIIのペプチドミメティクスを合成し，さらに光親和性プローブの合成を行なった．

研究成果

• [雑誌論文] Scalable Solution-Phase Synthesis of the Biologically Active Cyclodepsipeptide Destruxin E, a Potent Negative Regulator of Osteoclast Morphology (2014)
  • 著者名/発表者名: M. Yoshida, H. Sato, Y. Ishida, H. Nakagawa, T. Doi
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 79(1) 号: 1 ページ: 296-306
  • DOI: 10.1021/jo402437z
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis and Characterization of Thielocin B1 as a Protein-Protein Interaction Inhibitor of PAC3 Homodimer (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Doi, M. Yoshida, K. Ohsawa, K. Shin-ya, M. Takagi, Y. Uekusa, T. Yamaguchi, K. Kato, T. Hirokawa, T. Natsume
  • 雑誌名: Chem. Sci 巻: 5 号: 5 ページ: 1860-1868
  • DOI: 10.1039/c3sc53237b
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of Hepta-oxazole Macrocyclic Analogues of Telomestatin and Evaluation of Their Telomerase Inhibitory Activities (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Shibata, M. Yoshida, T. Takahashi, M. Takagi, K. Shin-ya, T. Doi
  • 雑誌名: Bull. Chem. Soc. Jpn 巻: 86(12) 号: 12 ページ: 1453-1465
  • DOI: 10.1246/bcsj.20130198
  • NAID: 130004153172
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of 2-phenyl-1,4-dioxa-spiro [4.5]deca-6,9-dien-8-ones as potential anticancer agents starting from cytotoxic spiromamakone A (2013)
  • 著者名/発表者名: S. Fuse, K. Inaba, M. Takagi, M. Tanaka, T. Hirokawa, K. Johmoto, H. Uekusa, K. Shin-ya, T. Takahashi, T. Doi
  • 雑誌名: Eur. J. Med. Chem 巻: 66 ページ: 180-184
  • DOI: 10.1016/j.ejmech.2013.05.030
  • 査読あり
• [雑誌論文] A Direct and Mild Formylation Method for Substituted Benzenes Utilizing Dichloromethyl Methyl Ether - Silver Trifluoromethanesulfonate (2013)
  • 著者名/発表者名: K. Ohsawa, M. Yoshida, T. Doi
  • 雑誌名: J. Org. Chem 巻: 78(7) 号: 7 ページ: 3438-3444
  • DOI: 10.1021/jo400056k
  • 査読あり
• [雑誌論文] Comprehensive Predictions of Target Proteins Based on Protein-Chemical Interaction Using Virtual Screening and Experimental Verifications. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kobayashi H, et al Imoto M and Sakakibara Y.
  • 雑誌名: BMC Chemical Biology 巻: 12 号: 1 ページ: 2-2
  • DOI: 10.1186/1472-6769-12-2
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of a Near Infrared Fluorescence Labeling Reagent : Synthesis of Indole-Functionalized Indocyanine Green Derivatives (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Doi, K. Oikawa, J. Suzuki, M. Yoshida, N. Iki
  • 雑誌名: Synlett 巻: 2 号: 02 ページ: 306-310
  • DOI: 10.1055/s-0031-1290139
  • 査読あり
• [雑誌論文] Conformationally Restricted Analog and Biotin-Labeled Probe Based on Beauveriolide III (2012)
  • 著者名/発表者名: T. Doi. T. Muraoka, D. Ohshiro, D. Matsuda, M. Yoshida, T. Takahashi, S. Omura, H. Tomoda
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett 巻: 22(1) 号: 1 ページ: 696-699
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.10.045
  • 査読あり
• [雑誌論文] Tandem-type Pd(II)-catalyzed oxidative Heck reaction/intramolecular C-H amidation sequence : a novel route to 4-aryl-2-quinolinones (2012)
  • 著者名/発表者名: Kiyofumi Inamoto, Junpei Kawasaki, Kou Hiroya, Yoshinori Kondo, Takayuki Doi
  • 雑誌名: Chemical Communications 巻: 48 号: 36 ページ: 4332-4334
  • DOI: 10.1039/c2cc30600j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shin-ya, Isolation of New Hexapeptides -JBIR-39 and JBIR-40- from a Marine Sponge-Derived Streptomyces sp. Sp080513SC-24 (2011)
  • 著者名/発表者名: I. Kozone, M. Izumikawa, K. Motohashi, A. Nagai, M. Yoshida, T. Doi, M. Takagi, K
  • 雑誌名: J. Marine Sci. Res. Development 巻: 1(1) ページ: 1000101-1000101
  • URL: http://www.omicsonline.org/2155-9910/2155-9910-1-101.php
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Spiruchostatin B Aided by an Automated Synthesizer (2011)
  • 著者名/発表者名: S.Fuse, K.Okada, Y.Iijima, A.Munakata, K.Machida, T.Takahashi, M.Takagi, K.Shin-ya, T.Doi
  • 雑誌名: Organic & Biomolecular Chemistry 巻: 9 号: 10 ページ: 3825-3833
  • DOI: 10.1039/c0ob01169j
  • 査読あり
• [雑誌論文] Total Synthesis of Optically Active Lycopladine A by Utilizing Diastereoselective Protection of Carbonyl Group in a 1,3-Cyclohexanedione Derivative (2011)
  • 著者名/発表者名: Kou Hiroya, Yoshihiro Suwa, Yusuke Ichihashi, Kiyofumi Inamoto, Takayuki Doi
  • 雑誌名: The Journal of Organic Chemistry 巻: 76 号: 11 ページ: 4522-4532
  • DOI: 10.1021/jo200418y
  • 査読あり
• [学会発表] アプラトキシンCの活性コンホメーションに着目した構造活性相関研究 (2014)
  • 著者名/発表者名: 増田裕一，鈴木淳，吉田将人，土井隆行
  • 学会等名: 日本薬学会第１３４年会
  • 発表場所: 熊本大学
• [学会発表] 骨吸収抑制作用を示す19員環デプシペプチド デストラキシンEの液相全合成 (2014)
  • 著者名/発表者名: 吉田将人，佐藤寛，石田恵崇，中川大，土井隆行
  • 学会等名: 日本薬学会第１３４年会
  • 発表場所: 熊本大学
• [学会発表] Solid-phase Total Synthesis od Spiruchostatin A (2013)
  • 著者名/発表者名: Takayuki Doi
  • 学会等名: International Symposium on Integrated Synthesis 8
  • 発表場所: Nara
• [学会発表] 骨吸収抑制作用を有するデストラキシンE の全合成と構造活性相関研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田将人, 石田恵崇, 佐藤寛, 竹内久征, 村瀬隼人, 中川大, 土井隆行
  • 学会等名: 第39回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 天然物の全合成と機能解明に向けたアプローチ (2013)
  • 著者名/発表者名: 土井隆行
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 神奈川
• [学会発表] Total Synthesis and Conformational Analysis of Apratoxin C (2013)
  • 著者名/発表者名: Y. Masuda, J. Suzuki, M. Yoshida, T. Doi
  • 学会等名: APIPS 2013: 4th Asia-Pacific International Peptide Symposium, 50th Japanese Peptide Symposium
  • 発表場所: Hotel Hankyu Expo Park, Osaka
• [学会発表] 生物活性環状デプシペプチド天然物の全合成，誘導体合成，活性評価、機能構造解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 土井隆行
  • 学会等名: 第３０回有機合成化学セミナー
  • 発表場所: せとうち児島ホテル，岡山
  • 招待講演
• [学会発表] 骨吸収抑制作用を有するデストラキシンEの全合成と構造活性相関研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉田将人，石田恵崇，佐藤寛，竹内久征，村瀬隼人，中川大，土井隆行
  • 学会等名: 第３９回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 九州大学
• [学会発表] 天然物の全合成と機能解明に向けたアプローチ (2013)
  • 著者名/発表者名: 土井隆行
  • 学会等名: 日本薬学会第１３３年会
  • 発表場所: 横浜
  • 招待講演
• [学会発表] Piperidamycin類の全合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 関岡直樹, 高木基樹, 新家一男, 土井隆行
  • 学会等名: 日本薬学会132年会
  • 発表場所: 北海道
  • 年月日: 2012-03-31
• [学会発表] デストラキシンE およびその誘導体の全合成と生物活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田将人, 石田恵崇, 竹内久征, 中川大, 八代田陽子, 吉田稔, 高木基樹, 新家一男, 土井隆行
  • 学会等名: 第49回ペプチド討論会プログラム
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] デストラキシンEおよびその誘導体の全合成と生物活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉田将人，石田恵崇，竹内久征，中川大，八代田陽子，吉田稔，高木基樹，新家一男，土井隆行
  • 学会等名: 第49回ペプチド討論会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] Total Synthesis of Cyclicdepsipeptide Destruxin E and its Derivatives as a Potent V-ATPase Inhibitor (2011)
  • 著者名/発表者名: M.Yoshida, Y.Ishida, H.Takeuchi, Y.Yashiroda, M.Yoshida, H.Nakagawa, M.Takagi, K.Shinya, T.Doi
  • 学会等名: AIMECS11
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2011-11-30
• [学会発表] 分子プローブを指向したDestruxin E類縁体の全合成研究および生物活性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉田将人, 石田恵崇, 竹内久征, 八代田陽子, 吉田稔, 中川大, 高木基樹, 新家一男, 土井隆行
  • 学会等名: 第50回日本薬学会東北支部大会
  • 発表場所: 仙台
  • 年月日: 2011-10-29
• [学会発表] タンパク質間相互作用阻害活性を示すThielocin B1の全合成と相互作用解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉田将人, 大澤宏祐, 高木基樹, 広川貴次, 植草義徳, 加藤晃一, 新家一男, 夏目徹, 土井隆行
  • 学会等名: 第53回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 大阪
  • 年月日: 2011-09-29
• [学会発表] Total Synthesis of Cyclicdepsipeptide Destruxin E and its Derivatives as a Potent V-ATPase Inhibitor (2011)
  • 著者名/発表者名: Masahito Yoshida, Yoshitaka Ishida, Hisayuki Takeuchi, Yoko Yashiroda, Minoru Yoshida, Hiroshi Nakagawa, Motoki Takagi, Kazuo Shin-ya, Takayuki Doi
  • 学会等名: AIMECS11
  • 発表場所: Tokyo
• [学会発表] タンパク質間相互作用阻害活性を示すThielocin B1 の全合成と相互作用解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉田将人, 大澤宏祐, 高木基樹, 広川貴次, 植草義徳, 加藤晃一 ,新家一男, 夏目徹, 土井隆行
  • 学会等名: 第53回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 大阪
• [図書] 「生物活性天然有機化合物環状デプシペプチド(-)-アプラトキシンA の全合成,固相合成,類縁体合成」,遺伝子医学MOOK21 最新ペプチド合成技術とその創薬研究への応用,木曽良明・向井秀仁編 (2012)
  • 著者名/発表者名: 土井隆行
  • 出版者: メディカルドゥ
• [図書] 遺伝子医学MOOK21号最新ペプチド合成技術とその創薬研究への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木曽良明, 土井隆行, 他
  • 出版者: 株式会社メディカルドゥ
• [図書] 天然物合成で活躍した反応実験のコツとポイント (2011)
  • 著者名/発表者名: 菅敏幸, 林雄二郎, 土井隆行, 他
  • 出版者: 株式会社化学同人
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~hannou/
• [備考]
• [産業財産権] 環状デプシペプチドの新規使用方法 (2012)
  • 発明者名: 中尾洋一、前島寛、土井隆行、山下潤、魚崎英毅、福島弘之
  • 権利者名: 中尾洋一、前島寛、土井隆行、山下潤、魚崎英毅、福島弘之
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-09-03