ホスホリパーゼＣεの炎症・発癌促進機能に関わる新規シグナル伝達系の解明

• 研究課題/領域番号: 23390071
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 神戸大学
• 研究代表者: 片岡 徹 神戸大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (40144472)
• 研究分担者: 島 扶美 神戸大学, 医学研究科, 准教授 (60335445) ; 枝松 裕紀 神戸大学, 医学研究科, 助教 (70335438)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 19,760千円 (直接経費: 15,200千円、間接経費: 4,560千円); 2013年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2012年度: 6,110千円 (直接経費: 4,700千円、間接経費: 1,410千円); 2011年度: 7,540千円 (直接経費: 5,800千円、間接経費: 1,740千円)
• キーワード: ホスホリパーゼC / シグナル伝達 / 炎症 / 発癌 / サイトカイン / Ras蛋白質 / 低分子量G蛋白質 / 表皮角化細胞 / ホスホリパーゼＣ

研究概要

低分子量G蛋白質RasとRapの標的蛋白質であるホスホリパーゼCε(PLCε)による炎症促進の分子機構と生体内意義を解析した。PLCεが腫瘍壊死因子(TNF)-α刺激に伴う転写因子NF-κBの細胞核移行の促進を介して炎症性サイトカイン産生を誘導することを解明し、TNF-α刺激細胞で産生され自己分泌的に作用してPLCε活性化を起こす内在性リガンド候補を見出した。また、PLCε依存的に活性化されサイトカイン産生促進に関与するプロテインキナーゼを同定した。さらに、ノックアウトマウスを用いた解析により、腸炎誘発性の大腸腺腫の形成とその悪性化及び気管支喘息の発症へのPLCεの関与を証明した。

研究成果

• [雑誌論文] Critical function of RA-GEF-2/Rapgef6, a guanine nucleotide exchange factor for Rap1, in mouse spermatogenesis (2014)
  • 著者名/発表者名: Okada, K., Miyake, H., Yamaguchi, K., Chiba, K., Maeta, K., Bilasy, S. A., Edamatsu, H., Kataoka, T., and Fujisawa, M
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Comm 巻: 445 号: 1 ページ: 89-94
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2014.01.149
  • 査読あり
• [雑誌論文] In silico discovery of small-molecule Ras inhibitors that display antitumor activity by blocking the Ras-effector interaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima, F., Yoshikawa, Y., Ye, M., Araki, M., Matsumoto, S., Liao, J., Hu, L., Sugimoto, T., Ijiri, Y., Takeda, A., Nishiyama, Y., Sato, C., Muraoka, S., Tamura, A., Osoda, T., Tsuda, K., Miyakawa, T., Fukunishi, H., Shimada, J., Kumasaka, T., Yamamoto, M., and Kataoka, T
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. USA 巻: 110 号: 20 ページ: 8182-8187
  • DOI: 10.1073/pnas.1217730110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akt2 regulates Rac1 activity in the insulin-dependent signaling pathway leading to GLUT4 translocation to the plasma membrane in skeletal muscle cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Nozaki, S., Takeda, T., Kitaura, T., Takenaka, N., Kataoka, T., and Satoh, T.
  • 雑誌名: Cell. Signal 巻: 25 号: 6 ページ: 1361-1371
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2013.02.023
  • NAID: 120006895711
  • 査読あり
• [雑誌論文] Akt2 regulates Rac1 activity in the insulin-dependent signaling pathway leading to GLUT4 translocation to the plasma membrane in skeletal muscle cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Shinsuke Nozaki
  • 雑誌名: Cellular Signalling 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] In silico discovery of small-molecule Ras inhibitors that display antitumor activity by blocking the Ras-effector interaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Fumi Shima
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 巻: -
  • 査読あり
• [雑誌論文] Role of RalA downstream of Rac1 in insulin-dependent glucose uptake in muscle cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Nozaki, S., Ueda, S., Takenaka, N., Kataoka, T., and Satoh, T
  • 雑誌名: Cell. Signal 巻: 24 (11) 号: 11 ページ: 2111-2117
  • DOI: 10.1016/j.cellsig.2012.07.013
  • 査読あり
• [雑誌論文] Crystal structures of the state 1 conformations of the GTP-bound H-Ras protein and its oncogenic G12V and Q61L mutants (2012)
  • 著者名/発表者名: 村岡 真
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 586巻・12号 号: 12 ページ: 1715-1718
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.04.058
  • 査読あり
• [雑誌論文] PLCε cooperates with the NF-κB pathway to augment TNFα-stimulated CCL2/MCP1 expression in human keratinocyte (2011)
  • 著者名/発表者名: Harada, Y., Edamatsu, H., Kataoka, T.
  • 雑誌名: Biochem.Biophys.Res.Commun. 巻: 414 号: 1 ページ: 106-111
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.09.032
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase Cepsilon as a potential molecular target for anti-inflammatory therapy and cancer prevention (2011)
  • 著者名/発表者名: Edamatsu, H., Takenaka, N., Hu, L., and Kataoka, T
  • 雑誌名: Inflamm. Regen 巻: 31 ページ: 370-374
  • URL: http://www.jsir.gr.jp/journal/Vol31No4/pdf/08_M6_370.pdf
  • 査読あり
• [雑誌論文] Solution structure of the state 1 conformer of GTP-bound H-Ras protein and distinct dynamic properties between the state 1 and state 2 conformers (2011)
  • 著者名/発表者名: 荒木望嗣
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 286巻・45号 号: 45 ページ: 39644-39653
  • DOI: 10.1074/jbc.m111.227074
  • 査読あり
• [雑誌論文] RA-GEF-1 (rapgef2) is essential for proper development of the midline commissures (2011)
  • 著者名/発表者名: Bilasy SE, Satoh T, Terashima T, Kataoka T.
  • 雑誌名: Neuroscience Research 巻: 71(3) 号: 3 ページ: 200-9
  • DOI: 10.1016/j.neures.2011.08.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase Cε has a crucial role in ultraviolet B-induced neutrophil-associated skin inflammation by regulating the expression of CXCL1/KC (2011)
  • 著者名/発表者名: Oka, M., Edamatsu, H., et al
  • 雑誌名: Lab.Invest. 巻: 91 号: 5 ページ: 711-718
  • DOI: 10.1038/labinvest.2011.10
  • 査読あり
• [雑誌論文] Critical Roles of Interactions Among Switch I-preceding Residues and Between Switch II and Its Neighboring α-helix on Conformational Dynamics of the GTP-bound Ras Family Small GTPases (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本耕祐
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 286巻・17号 号: 17 ページ: 15403-15412
  • DOI: 10.1074/jbc.m110.204933
  • 査読あり
• [雑誌論文] Phospholipase Cε as a potential molecular target for anti-inflammatory therapy and cancer prevention (2011)
  • 著者名/発表者名: Hironori Edamatsu, et al
  • 雑誌名: Inflammation and Regeneration 巻: 31巻 ページ: 370-374
  • NAID: 130004482284
  • 査読あり
• [学会発表] ras がん遺伝子産物の分子標的薬のインシリコ創薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 片岡 徹
  • 学会等名: 平成25年度臨床研究総合センターシンポジウム~がん治療最前線 : ゲノム創薬と免疫治療~
  • 発表場所: 千葉県がんセンター
  • 年月日: 2013-12-07
• [学会発表] Ras シグナル伝達系を標的とした抗がん剤の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 片岡 徹
  • 学会等名: 大阪大学産学連携プロジェクト MEET 医学研究コロキウム・1-がんの分子標的治療を考える-
  • 発表場所: 大阪大学大学院医学研究科
  • 年月日: 2013-10-07
• [学会発表] 気道炎症におけるホスホリパーゼCεの役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 永野達也,枝松裕紀,小林和幸,西村善博,片岡 徹
  • 学会等名: 第4回IAA学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
  • 年月日: 2013-04-21
• [学会発表] 癌の発生機構の基礎研究に基づく新しい癌治療薬の創薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 片岡 徹
  • 学会等名: 第23回生物試料分析化学会年次学術集会
  • 発表場所: 新梅田研修センター
• [学会発表] New strategies for development of anti-cancer drugs targeting the Ras family signaling pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Kataoka, T
  • 学会等名: WINPTech 2012 : Recent Development in Drug Discovery Sciences
  • 発表場所: 神戸大学統合拠点
• [学会発表] In silico discovery of novel Ras inhibitors that display anti-tumor activity by blocking the Ras-effector interaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima, F
  • 学会等名: WINPTech 2012 : Recent Development in Drug Discovery Sciences
  • 発表場所: 神戸大学統合拠点
• [学会発表] 癌の発生機構の基礎研究に基づく新しい癌治療薬の創薬 (2013)
  • 著者名/発表者名: 片岡 徹
  • 学会等名: 第23回生物試料分析科学会年次学術集会
  • 発表場所: 新梅田研修センター(大阪市)
  • 招待講演
• [学会発表] New strategies for development of anti-cancer drugs targeting the Ras signaling pathway (2013)
  • 著者名/発表者名: Tohru Kataoka
  • 学会等名: WINPTech 2012: Recent Development in Drug Discovery Sciences
  • 発表場所: 神戸大学統合拠点(神戸市)
  • 招待講演
• [学会発表] In silico discovery of novel Ras inhibitors that display anti-tumor activity by blocking the Ras-effector interaction (2013)
  • 著者名/発表者名: Fumi Shima
  • 学会等名: WINPTech 2012: Recent Development in Drug Discovery Sciences
  • 発表場所: 神戸大学統合拠点(神戸市)
  • 招待講演
• [学会発表] Crucial role of phospholipase Cepsilon in colitis-induced colon tumor formation in ApcMin mice(日本語演題名 : ApcMin マウスの腸炎誘発性大腸腺腫発生におけるホスホリパーゼ Cεの重要な役割) (2012)
  • 著者名/発表者名: 脇田将裕,枝松裕紀,北澤荘平,片岡 徹
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] New strategies for development of anti-cancer drugs targeting the Ras pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Kataoka, T
  • 学会等名: The 2nd International Symposium on Cancer and Cancer Stem Cells Research in Toyama
  • 発表場所: 富山大学
  • 年月日: 2012-02-28
• [学会発表] New strategies for development of anti-cancer drugs targeting the Ras pathway (2012)
  • 著者名/発表者名: Tohru Kataoka
  • 学会等名: The 2^<nd> International Symposium on Cancer and Cancer Stem Cells Research in Toyama
  • 発表場所: 富山大学(富山県)(招待講演)
  • 年月日: 2012-02-28
• [学会発表] Universal roles of phospholipase Cepsilon in de novo carcinogenesis and inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Kataoka, T
  • 学会等名: 2011 Taiwan-Japan Joint Symposium on Cell Signaling and Gene Regulation
  • 発表場所: National Cheng Kung University (台湾)
  • 年月日: 2011-11-20
• [学会発表] Universal roles of phospholipase Cε in de novo carcinogenesis and inflammation (2011)
  • 著者名/発表者名: Tohru Kataoka
  • 学会等名: 2011 Taiwan-Japan Joint Symposium on Cell Signaling and Gene Regulation
  • 発表場所: National Cheng Kung University (台湾)(招待講演)
  • 年月日: 2011-11-20
• [学会発表] Crucial role of phospholipase Cepsilon in the development of asthma in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Nagano, T., Edamatsu, H., Kobayashi, K., Nishimura, Y., and Kataoka, T.
  • 学会等名: European Respiratory Society Annual Congress(欧州呼吸器学会年会)
  • 発表場所: Amsterdam RAI( オランダ)
  • 年月日: 2011-09-25
• [学会発表] Crucial role of phospholipase Cε in the development of asthma in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Tatsuya Nagano, et al
  • 学会等名: European Respiratory Society Annual Congress
  • 発表場所: Amsterdam RAI(オランダ)
  • 年月日: 2011-09-25
• [学会発表] Overexpression of phospholipase Cepsilon in keratinocytes results in IL-23 production leading to skin inflammation accompanied by IL-22-producing T cell infiltration (2011)
  • 著者名/発表者名: Edamatsu, H., Takenaka, N., and Kataoka, T.
  • 学会等名: 10th World Congress on Inflammation
  • 発表場所: Paris Convention Centre(フランス)
  • 年月日: 2011-06-27
• [学会発表] Overexpression of phospholipase Cε in keratinocytes results in IL-23 production leading to skin inflammation accompanied by IL-22-producing T cell infiltration (2011)
  • 著者名/発表者名: Hironori Edamatsu, et al
  • 学会等名: 10^<th> World Congress on Inflammation
  • 発表場所: Paris Convention Centre(フランス)
  • 年月日: 2011-06-27
• [学会発表] rasがん遺伝子産物の分子標的薬のインシリコ創薬
  • 著者名/発表者名: 片岡 徹
  • 学会等名: 平成２５年度臨床研究総合センターシンポジウム～がん治療最前線：ゲノム創薬と免疫治療～
  • 発表場所: 千葉県がんセンター
  • 招待講演
• [学会発表] Rasシグナル伝達系を標的とした抗がん剤の開発
  • 著者名/発表者名: 片岡 徹
  • 学会等名: 大阪大学産学連携プロジェクトMEET 医学研究コロキウム・１-がんの分子標的治療を考える-
  • 発表場所: 大阪大学大学院医学研究科
  • 招待講演
• [学会発表] 気道炎症におけるホスホリパーゼＣεの役割
  • 著者名/発表者名: 永野 達也、枝松 裕紀、小林 和幸、西村 善博、片岡 徹
  • 学会等名: 第4回IAA (Innovative Asthma Association) 学術集会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム
• [学会発表] Crucial role of phospholipase Cepsilon in colitis-induced colon tumor formation in ApcMin mice
  • 著者名/発表者名: 脇田将裕
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡市)
• [図書] がん基盤生物学-革新的シーズ育成に向けて- (2013)
  • 著者名/発表者名: 枝松裕紀,片岡 徹
  • 出版者: 南山堂
• [図書] The Enzymes Vol. 34 Inhibitors of the Ras superfamily G-proteins (2013)
  • 著者名/発表者名: Shima, F., Yoshikawa, Y., Matsumoto, S., and Kataoka, T
  • 出版者: Part B (Elsevier)
• [図書] The Enzymes Vol. 34 Inhibitors of the Ras superfamily G-proteins, Part B (2013)
  • 著者名/発表者名: Fumi Shima, Yoko Yoshikawa, Shigeyuki Matsunoto, Tohru Kataoka
  • 出版者: Elsevier Inc.
• [図書] がん基盤生物学－革新的シーズ育成に向けて－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 枝松裕紀、片岡徹
  • 出版者: 南山堂
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/molbiol/
• [備考] 神戸大学大学院医学研究科分子生物学分野ホームページ
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/molbiol/index.html
• [備考]
  • URL: http://www.med.kobe-u.ac.jp/molbiol/index.html
• [産業財産権] Ras機能阻害剤のスクリーニング方法 (2012)
  • 発明者名: 片岡徹、島扶美、田村厚夫、荒木望嗣
  • 権利者名: 神戸大学
  • 出願年月日: 2012-01-31
  • 外国