アルブミン微粒子を担体としたＮＯトラフィックナノ医薬の開発と集学的癌治療への応用

• 研究課題/領域番号: 23390142
• 研究種目: 基盤研究(B)
• 配分区分: 補助金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 熊本大学
• 研究代表者: 丸山 徹 熊本大学, 薬学部, 教授 (90423657)
• 研究分担者: 異島 優 熊本大学, 薬学部, 助教 (00457590) ; 渡邊 博志 熊本大学, 薬学部, 准教授 (70398220) ; 小田切 優樹 崇城大学, 薬学部, 教授 (80120145)
• 研究期間 (年度): 2011-04-01 – 2014-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 18,330千円 (直接経費: 14,100千円、間接経費: 4,230千円); 2013年度: 4,680千円 (直接経費: 3,600千円、間接経費: 1,080千円); 2012年度: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2011年度: 9,360千円 (直接経費: 7,200千円、間接経費: 2,160千円)
• キーワード: DDS / アルブミン / 一酸化窒素 / 癌治療

研究概要

シグナル分子でユニークかつ多様な生物活性を有する一酸化窒素（NO）は、癌治療においてもその応用が切望されている。しかしながらNOは、低分子のガス分子であるため、何らかの方法で、NOの体内動態を制御することが必要不可欠である。本研究では、生体内のNOのキャリアとして存在しているアルブミン（HSA）を担体としてNOのデリバリーシステムを構築することで、癌治療、中でも高分子抗癌剤の移行性を増強させるようなNO付加HSAの作製に成功した。本知見は、抗癌剤の副作用の軽減や、医療経済的にも貢献するものと考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Tuning of Poly-S-Nitrosated Human Serum Albumin as Superior Antitumor Nanomedicine (2014)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, Fang J, Kragh-Hansen U, Yin H, Liao L, Katayama N, Watanabe H, Kai T, Suenaga A, Maeda H, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: J Pharm Sci 巻: 103 号: 7 ページ: 2184-2188
  • DOI: 10.1002/jps.24020
  • 査読あり
• [雑誌論文] Albumin Fusion Prolongs the Antioxidant and Anti-Inflammatory Activities of Thioredoxin in Mice with Acetaminophen-Induced Hepatitis (2014)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Ishima Y, Maeda H, Kodama A, Nagao S, Watanabe H, Chuang VT, Otagiri M, Maruyama T
  • 雑誌名: Mol Pharm 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 1228-1228
  • DOI: 10.1021/mp400690v
  • 査読あり
• [雑誌論文] Albumin fusion renders thioredoxin an effective anti-oxidative and anti-inflammatory agent for preventing cisplatin-induced nephrotoxicity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kodama A, Watanabe H, Tanaka R, Kondo M, Chuang VT, Wu Q, Endo M, Ishima Y, Fukagawa M, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1840 号: 3 ページ: 1152-1162
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.12.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Poly-s-nitrosated albumin as a safe and effective multifunctional antitumor agent : characterization, biochemistry and possible future therapeutic applications (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, Kragh-Hansen U, Maruyama T, Otagiri M
  • 雑誌名: Biomed Res Int 巻: 2013 ページ: 353892-353892
  • DOI: 10.1155/2013/353892
  • 査読あり
• [雑誌論文] UW solution improved with high anti-apoptotic activity by S-nitrosated human serum albumin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y
  • 雑誌名: Nitric Oxide. 巻: 印刷中 ページ: 36-42
  • DOI: 10.1016/j.niox.2013.01.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] Long-acting human serum albumin-thioredoxin fusion protein suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis progression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka R, Watanabe H, Kodama A, Chuang VT, Ishima Y, Hamasaki K, Tanaka K, Mizushima T, Otagiri M, Maruyama T.
  • 雑誌名: J Pharmacol Exp Ther. 巻: 345 号: 2 ページ: 271-283
  • DOI: 10.1124/jpet.112.201814
  • 査読あり
• [雑誌論文] Redox properties of serum albumin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Anraku M, Chuang VT, Maruyama T, Otagiri M.
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 1830 号: 12 ページ: 5465-5472
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.04.036
  • 査読あり
• [雑誌論文] Albumin domain II mutant with high bilirubin binding affinity has a great potential as serum bilirubin excretion enhancer for hyperbilirubinemia treatment. (2013)
  • 著者名/発表者名: Minomo A
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 印刷中 号: 4 ページ: 141-8
  • DOI: 10.1016/j.bbagen.2013.01.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] p-Cresyl sulfate causes renal tubular cell damage by inducing oxidative stress byactivation of NADPH oxidase. (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe^*, Yohei Miyamoto^*,Daisuke Honda, Hisae Tariaka, Qiong Wu,Masayuki Endo, Tsuyoshi Noguchi, DaisukeKadowaki, Yu Ishima, Shunsuke Kotani,Makoto Nakajima, Keiichiro Kataoka,Shokei Kim-Mitsuyama, Motoko Tanaka,Masafumi Fukagawa, Masaki Otagiri, ToruMaruyama. (^*:Hiroshi Watanabe and YoheiMiyamoto contributed equally to this work.)
  • 雑誌名: Kidney International 巻: (印刷中) 号: 4 ページ: 582-592
  • DOI: 10.1038/ki.2012.448
  • 査読あり
• [雑誌論文] A human serum albumin-thioredoxin fusion protein prevents experimental contrast-induced nephropathy. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kodama A
  • 雑誌名: Kidney Int. 巻: 印刷中 号: 3 ページ: 446-54
  • DOI: 10.1038/ki.2012.429
  • 査読あり
• [雑誌論文] S-nitrosylated a-l-acid glycoprotein kills drug-resistant bacteria and aids survival in sepsis (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Ishima Y, Akaike T, Sawa T, Kuroda T, Ogawa W, Watanabe H, Suenaga A, Kai T, Otagiri M, and Maruyama T.
  • 雑誌名: FASEB J 巻: 27 号: 1 ページ: 391-398
  • DOI: 10.1096/fj.12-217794
  • 査読あり
• [雑誌論文] Interaction between two sulfate-conjugated uremic toxins, p-cresyl sulfate and indoxyl sulfate, during binding with human serum albumin. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe H
  • 雑誌名: Biochim Biophys Acta. 巻: 40 号: 7 ページ: 1423-8
  • DOI: 10.1124/dmd.112.045617
  • 査読あり
• [雑誌論文] Elucidation of the therapeutic enhancer mechanism of poly-S-nitrosated human serum albumin against multidrug-resistant tumor in animal models. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y
  • 雑誌名: J Control Release. 巻: 164 号: 1 ページ: 1-7
  • DOI: 10.1016/j.jconrel.2012.10.003
  • 査読あり
• [雑誌論文] S-Guanylation of human serum albumin is a unique posttranslational modification and results in a novel class of antibacterial agents (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, Hoshino H, Shinagawa T, Watanabe K, Akaike T, Sawa T, Kragh-Hansen U, Kai T, Watanabe H, Maruyama T, and Otagiri M
  • 雑誌名: J. Pharm. Sci 巻: 101 号: 9 ページ: 3222-3229
  • DOI: 10.1002/jps.23143
  • 査読あり
• [雑誌論文] S-Nitrosated human serum albumin dimer is not only a novel anti-tumor drug but also a potentiator for anti-tumor drugs with augmented EPR effects (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y
  • 雑誌名: Bioconjug Chem 巻: 23 号: 2 ページ: 264-271
  • DOI: 10.1021/bc2005363
  • 査読あり
• [雑誌論文] A uremic toxin, 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionate induces cell damage to proximal tubular cells via the generation of a radical intermediate. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Miyamoto, Yasunori Katsumi Mera, Hiroshi Watanabe, Daisuke Kadowaki, Yu Ishima, Victor Tuan Giam Chuang, Keizo Sato, Masaki Otagiri, Toru Maruyama.
  • 雑誌名: Biochemical Pharmacology 巻: 84 号: 9 ページ: 1207-1214
  • DOI: 10.1016/j.bcp.2012.07.033
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nitrosated Human Serum Albumin Dimer is not only a Novel Anti-Tum or Drug but also a Potentiator for Anti-Tumor Drags with Augmented EPR Effects (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, et al
  • 雑誌名: Bioconjug Chem 巻: 23 ページ: 264-71
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular uptake mechanisms and responses to NO transferred from mono- and poly-S-nitrosated human serum albumin (2011)
  • 著者名/発表者名: Yu Ishima., et al
  • 雑誌名: Free Radical Research 巻: 45 号: 10 ページ: 1196-1206
  • DOI: 10.3109/10715762.2011.606814
  • 査読あり
• [雑誌論文] Cellular uptake mechanisms and responses to NO transferred from mono-and poly-S-nitrosated human seram albumin (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishima Y, et al
  • 雑誌名: Free Radic Res 巻: 45 ページ: 1196-206
  • 査読あり
• [学会発表] アルブミンーチオレドキシン誘導体による薬剤性急性腎障害の発症予防と機序解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小玉あずさ, 渡邊博志, 田中遼大, 田中寿絵, 異島優, 深川雅史, 小田切優樹, 丸山徹
  • 学会等名: 第35回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス
• [学会発表] 遺伝子組換え型糖鎖付加アルブミンによるクッパー細胞選択的チオール送達は急性肝障害を改善する (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田仁志, 平田憲史郎, 渡邊博志, 異島優, 末永綾香, 小田切優樹, 丸山 徹
  • 学会等名: 第35回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス
• [学会発表] Therapeutic impact of human serum albumin-thioredoxin fusion protein, long-acting anti-oxidative and anti-inflammatory modulator, against acetaminophen-induced acute liver failure (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryota Tanaka, Hitoshi Maeda, Azusa Kodama, Hiroshi Watanabe, Yu Ishima, Toru Maruyama and Masaki Otagiri
  • 学会等名: Asian Federation for Pharmaceutical Sciences 2013
  • 発表場所: Ramada Plaza Jeju Hotel
• [学会発表] A human serum albumin-thioredoxin fusion protein prevents experimental contrast-induced nephropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe, Azusa Kodama, Ryota Tanaka, Hisae Tanaka, Victor Tuan Giam Chuang, Yu Ishima, Masafumi Fukagawa, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: Asian Federation for Pharmaceutical Sciences 2013
  • 発表場所: Ramada Plaza Jeju Hotel
• [学会発表] Poly-S-nitrosated Human Serum Albumin inhibits the Expression of P-glycoprotein Transporter in Human Multidrug-resistant Tumor (2013)
  • 著者名/発表者名: Yu Ishima, Marie Hara, Hiroshi Watanabe, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: The 5th Asian Arden conference
  • 発表場所: Aichi Gakuin University
• [学会発表] A human serum albumin-thioredoxin fusion protein prevents experimental contrast-induced nephropathy (2013)
  • 著者名/発表者名: Azusa Kodama, Hiroshi Watanabe, Ryota Tanaka, Hisae Tanaka, Victor Tuan Giam Chuang, Yohei Miyamoto, Yu Ishima, Masafumi Fukagawa, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: The 5th Asian Arden conference
  • 発表場所: Aichi Gakuin University
• [学会発表] Long-acting human serum albumin-thioredoxin fusion protein suppresses bleomycin-induced pulmonary fibrosis progression (2013)
  • 著者名/発表者名: Ryota Tanaka, Hiroshi Watanabe, Yu Ishima, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: The 5th Asian Arden conference
  • 発表場所: Aichi Gakuin University
• [学会発表] Kupffer cell selective delivery of thiols by genetically engineered mannosylated-albumin as a new therapeutic strategy for hepatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Hitoshi Maeda, Hiroshi Watanabe, Yu Ishima, Masaki Otagiri, Toru Maruyama
  • 学会等名: The 5th Asian Arden conference
  • 発表場所: Aichi Gakuin University
• [学会発表] 高分子抗癌剤の腫瘍集積性を高めるS-ニトロソ化アルブミンダイマーのEPR効果増強作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 異島優, 方軍, 前田浩, 渡邊博志, 小田切優樹, 丸山徹
  • 学会等名: 第13回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄県医師会館
• [学会発表] 尿毒症物質インドキシル硫酸の生物活性に及ぼす活性酸化窒素種の影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 成底 徹, 異島優, 小谷俊介, 中島誠, 渡邊博志, 小田切優樹, 丸山徹
  • 学会等名: 第13回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄県医師会館
• [学会発表] クッパー細胞選択的チオール送達によるアセトアミノフェン肝障害治療法の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 前田仁志, 平田憲史郎 , 渡邊博志, 異島優, 末永綾香, 小田切優樹, 丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: 愛知, ウインクあいち
• [学会発表] アルブミン-チオレドキシン融合体によるシスプラチン腎症予防効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小玉あずさ, 田中遼大, 渡邊博志, 異島優, 深川雅史, 小田切優樹, 丸 徹日
  • 学会等名: 本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: 愛知, ウインクあいち
• [学会発表] 高分子抗癌剤の腫瘍集積性を高めるS-ニトロソ化アルブミンダイマーのEPR効果増強作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 異島優, 方軍, 前田浩, 渡邊博志, 小田切優樹, 丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: 愛知, ウインクあいち
• [学会発表] アルブミン-チオレドキシン融合蛋白質はヨード造影剤腎症の発症を予防する (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志, 小玉あずさ, 田中遼大, 田中寿絵, 異島優, 深川雅史, 小田切優樹, 丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: 愛知, ウインクあいち
• [学会発表] 骨髄標的化エリスロポエチンの製剤設計と腎性貧血治療への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 丸山徹, 宮崎裕理, 田口和明, 渡邊博志, 宗 慶太郎, 田中元子, 松下和孝, 深川雅史, 小田切優樹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: 愛知, ウインクあいち
• [学会発表] アルブミン-チオレドキシン融合蛋白質はヨード造影剤腎症の発症を予防する (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邊博志
  • 学会等名: 第56回 日本腎臓学会学術総会
  • 発表場所: 東京国際フォーラム（東京都千代田区）
• [学会発表] 高分子抗癌剤の腫瘍集積性を高めるS-ニトロソ化アルブミンダイマーのEPR効果増強作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 異島 優
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県名古屋市中村区）
• [学会発表] アルブミン-チオレドキシン融合体によるシスプラチン腎症予防効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小玉あずさ
  • 学会等名: 日本薬剤学会第28年会
  • 発表場所: ウインクあいち（愛知県名古屋市中村区）
• [学会発表] 高分子抗癌剤の腫瘍集積性を高めるS-ニトロソ化アルブミンダイマーのEPR効果増強作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 異島 優
  • 学会等名: 第13回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 沖縄県医師会館（沖縄県島尻郡）
• [学会発表] 一酸化窒素付加型アルブミンによる抗癌剤耐性克服効果とその機序解明 (2013)
  • 著者名/発表者名: 異島 優
  • 学会等名: 第35回生体膜と薬物の相互作用シンポジウム
  • 発表場所: 東京大学本郷キャンパス（東京都文京区）
• [学会発表] Poly-SNO-アルブミンによる抗癌剤耐性克服効果と機序解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 異島優, ら
  • 学会等名: 日本薬学会132年会
  • 発表場所: 北海道大学(招待講演)
  • 年月日: 2012-03-29
• [学会発表] Poly-SNO-アルブミンによる抗癌剤耐性克服効果と機序解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 異島優, 原茉梨絵, 末永綾香, 甲斐俊哉, 渡邊博志, 小田切優樹, 丸山徹
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学
  • 年月日: 2012-03-28
• [学会発表] S-ニトロソ化アルブミンにより抗アポトーシス効果を付与した改良型臓器保存液の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 異島優, 品川拓也, 米重梓二, 甲斐俊哉, 赤池孝章, 小田切優樹, 丸山徹
  • 学会等名: 第12回日本NO 学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] S-ニトロソ化アルブミンダイマーはEPR 効果を増強する (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上亜希, 異島優, 方軍, 前田浩, 小田切優樹, 渡邊博志, 丸山徹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第27年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] S -ニトロソ化アルブミンダイマーはEPR効果を増強する (2012)
  • 著者名/発表者名: 井上 亜希
  • 学会等名: 日本薬剤学会第２７年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] ブレオマイシン誘発肺線維症に対するアルブミン-チオレドキシン融合体の有用性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 田中 遼大
  • 学会等名: 日本薬剤学会第２７年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] 新規翻訳後修飾体であるS -グアニル化アルブミンは抗菌効果を発揮する (2012)
  • 著者名/発表者名: 異島 優
  • 学会等名: 日本薬剤学会第２７年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] 骨髄指向性を有する新規エリスロポエチン製剤の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 宮崎 裕理
  • 学会等名: 日本薬剤学会第２７年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] アルギニンペプチドを利用した細胞膜透過型アルブミンの設計と評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 濱崎 慶輔
  • 学会等名: 日本薬剤学会第２７年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] ファージディスプレイ法を用いた尿毒症物質3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furan（CMPF）高親和性アルブミン変異体の設計 (2012)
  • 著者名/発表者名: 西村 知晃
  • 学会等名: 日本薬剤学会第２７年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] In vivoファージディスプレイ法を用いた新規腎送達ペプチドの探索 (2012)
  • 著者名/発表者名: 弥永 直樹
  • 学会等名: 日本薬剤学会第２７年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] p-Cresyl sulfate causes renal tubular cell damage by inducing oxidative stress through the activation of NADPH oxidase (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiroshi Watanabe
  • 学会等名: 49th ERA-EDTA Congress
  • 発表場所: Paris, France
• [学会発表] A uremic toxin, 3-carboxy-4-methyl-5-propyl-2-furanpropionate accumulates in proximal tubular cells and induces cell damage through increasing oxidative stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Yohei Miyamoto
  • 学会等名: 49th ERA-EDTA Congress
  • 発表場所: Paris, France
• [学会発表] S-ニトロソ化に伴うα1-酸性糖タンパク質（AGP）の抗菌機能獲得と感染症治療への応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 渡辺 佳織
  • 学会等名: 第12回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] S-ニトロソ化アルブミンにより抗アポトーシス効果を付与した改良型臓器保存液の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 異島 優
  • 学会等名: 第12回日本NO学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] ヒト血清アルブミンドメインIIによるビリルビン尿中排泄促進作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小田切 優樹
  • 学会等名: 第28回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
• [学会発表] 高分子抗癌剤の腫瘍集積性を高めるS - ニトロソ化アルブミンダイマーのEPR 効果増強作用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 異島 優
  • 学会等名: 第28回日本DDS学会学術集会
  • 発表場所: 札幌コンベンションセンター
• [学会発表] 臓器移植保存液としてのS-ニトロソ化アルブミンの有用性評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 品川拓也, 異島優, 米重梓二, 末永綾香, 渡邊博志, 丸山徹, 小田切優樹
  • 学会等名: 第18回日本血液代替物学会年次大会
  • 発表場所: 北海道大学
• [学会発表] Mono-SNO-HSA とPoly-SNO-HSA による細胞内NO 輸送機構の解明 (2011)
  • 著者名/発表者名: 異島優, 原茉梨絵, 末永綾香, 甲斐俊哉, 丸山徹, 小田切優樹
  • 学会等名: 第11回日本NO 学会学術集会
  • 発表場所: 昭和薬科大学
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.kumamoto-u.ac.jp/Labs/Yakuzai/
• [産業財産権] 腎臓集積性を示すペプチド、薬物担体、製剤、医 薬組成物 (2012)
  • 発明者名: 渡邊博志
  • 権利者名: ニプロ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-097763
  • 出願年月日: 2012-04-23
• [産業財産権] 細胞膜透過性を有する製剤、細胞膜透過性組成 物及び薬物輸送方法 (2012)
  • 発明者名: 渡邊博志
  • 権利者名: ニプロ株式会社
  • 産業財産権種類: 特許
  • 産業財産権番号: 2012-097762
  • 出願年月日: 2012-04-23