ｐ６２タンパク質の発現を制御する分子メカニズムの解明

• 研究課題/領域番号: 23500434
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 神経解剖学・神経病理学
• 研究機関: 独立行政法人理化学研究所
• 研究代表者: 松本 弦 独立行政法人理化学研究所, 脳科学総合研究センター, 客員研究員 (50415303)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: タンパク質分解 / 選択的オートファジー / p62 / SQSTM1 / 薬剤スクリーニング / レポーター / レポーターアッセイ / リン酸化 / 薬剤ライブラリー

研究成果の概要

選択的オートファジーの主要因子であるp62/SQSTM1の遺伝子発現を促進または抑制する化合物のスクリーニングを行った。その結果、p62の発現を促進または抑制する化合物10種類を同定した。p62の発現を誘導するものが、タンパク質凝集を抑制できるかどうか調べたところ、2つの化合物がタンパク質凝集を抑制したが1つは逆に促進した。それぞれの化合物がどのようにしてp62の遺伝子発現を制御しているのかについて、今後検討していく。

研究成果

• [雑誌論文] Depletion of p62 reduces nuclear inclusions and paradoxically ameliorates disease phenotypes in Huntington's model mice. (2015)
  • 著者名/発表者名: 4)Kurosawa M, Matsumoto G, Kino Y, Okuno M, Kurosawa-Yamada M, Washizu C, Taniguchi H, Nakaso K, Yanagawa T, Warabi E, Shimogori T, Sakurai T, Hattori N, Nukina N.
  • 雑誌名: Hum Mol Genet. 巻: 24 号: 4 ページ: 1092-105
  • DOI: 10.1093/hmg/ddu522
  • 査読あり / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Dysregulation of the Proteasome Enhances the Toxicity of ALS-linked Mutant SOD1 (2014)
  • 著者名/発表者名: Kitamura, A., Inada, N., Kubota, H., Matsumoto, G., Kinjo, M., Morimoto, R.I., Nagata, K
  • 雑誌名: Genes to Cells 巻: 3 号: 3 ページ: 209-224
  • DOI: 10.1111/gtc.12125
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Phosphorylation of mitochondrial polyubiquitin by PINK1 promotes Parkin mitochondrial tethering. (2014)
  • 著者名/発表者名: Shiba-Fukushima K, Arano T, Matsumoto G, Inoshita T, Yoshida S, Ishihama Y, Ryu KY, Nukina N, Hattori N, Imai Y.
  • 雑誌名: PLoS Genet. 巻: 10 号: 12 ページ: 1004861-1004861
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1004861
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] マイトファジーの認識機構ー選択的オートファジーの一形態としてー (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本 弦
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 250 ページ: 489-494
• [雑誌論文] NF-Y inactivation causes atypical neurodegeneration characterized by ubiquitin and p62 accumulation and endoplasmic reticulum disorganization (2014)
  • 著者名/発表者名: Yamanaka, T., Tosaki, A., Kurosawa, M., Matsumoto, G., Koike, M., Uchiyama, Y., Maity, S.N., Shimogori, T., Hattori, N. & Nukina, N.
  • 雑誌名: Nat. Commun. 巻: 5 号: 1 ページ: 3354-3354
  • DOI: 10.1038/ncomms4354
  • 査読あり
• [雑誌論文] p62のリン酸化とオートファジー (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本 弦、貫名信行
  • 雑誌名: Annual Review 2013 神経, 編集：鈴木則宏、祖父江元、荒木信夫、宇川義一、川原信隆 巻: 1 ページ: 29-36
• [雑誌論文] ROCK-phosphorylated vimentin modifies mutant huntingtin aggregation via sequestration of IRBIT (2012)
  • 著者名/発表者名: Bauer PO
  • 雑誌名: Molecular Neurodegeneration 巻: 7(1) 号: 1 ページ: 43-43
  • DOI: 10.1186/1750-1326-7-43
  • 査読あり
• [雑誌論文] 選択的オートファジーによるユビキチン化タンパク質の処理機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本 弦、貫名信行
  • 雑誌名: 生体の科学 細胞の分子構造と機能ー核以外の細胞小器官 巻: 63 ページ: 490-491
• [雑誌論文] p62のリン酸化と選択的オートファジー (2012)
  • 著者名/発表者名: 松本 弦、貫名信行
  • 雑誌名: BIO Clinica 「神経筋疾患の分子標的治療開発」の各論 巻: 27 ページ: 18-22
• [雑誌論文] Serine 403 phosphorylation of p62/SQSTM1 regulates selective autophagic clearance of ubiquitinated proteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, G., et al
  • 雑誌名: Mol.Cell 巻: 44 号: 2 ページ: 279-289
  • DOI: 10.1016/j.molcel.2011.07.039
  • 査読あり
• [学会発表] TBK1 controls PINK1/Parkin-dependent mitophagy through p62/SQSTM1 phosphorylation (2014)
  • 著者名/発表者名: Gen Matsumoto
  • 学会等名: 第37回日本神経科学会大会
  • 発表場所: 神奈川県横浜市 パシフィコ横浜
  • 年月日: 2014-09-14
• [学会発表] p62/SQSTM1リン酸化によるPINK1/Parkin依存性マイトファジーの制御機構 (2014)
  • 著者名/発表者名: 松本 弦
  • 学会等名: 第66回日本細胞生物学会大会
  • 発表場所: 奈良県奈良市 奈良県新公会堂
  • 年月日: 2014-06-12
• [学会発表] p62タンパク質のリン酸化による選択的オートファジーの制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本 弦
  • 学会等名: 第65回 細胞生物学会「プロテオスタシス：細胞内タンパク質の恒常性」
  • 発表場所: 名古屋市
  • 招待講演
• [学会発表] p62のリン酸化による選択的オートファジーの分子機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 松本 弦
  • 学会等名: 第7回オートファジー研究会 兼 新学術領域「オートファジー」第1回班会議
  • 発表場所: 静岡県掛川市
• [学会発表] Phosphorylation of p62/SQSTM1 regulates selective autophagic clearance of ubiquitinated protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, G., Wada, K., Okuno, M., Kurosawa, M., and Nukina, N.
  • 学会等名: The 2011 Cold Spring Harbor Laboratory meeting on "The Ubiquitin Family"
  • 発表場所: Cold Spring Harbor, NY, USA