Ｈｅｄｇｅｈｏｇによる白血病幹細胞維持の分子メカニズム

• 研究課題/領域番号: 23501312
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 臨床腫瘍学
• 研究機関: 東京医科大学
• 研究代表者: 岡部 聖一 東京医科大学, 医学部, 講師 (40366109)
• 研究分担者: 木口 亨 東京医科大学, 医学部, 助教 (70453727)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: 分子標的治療

研究概要

本研究では、がん幹細胞の維持に関与するHedgehog-Gliに着目し、慢性骨髄性白血病の幹細胞に対して、検討した。Ph陽性白血病細胞株や患者サンプルに対して、Hedgehogシグナルの発現を確認した。feeder cellの存在下で、白血病細胞の増殖が促進され、Hedgehog-Gliの発現が増加した。次にShhの投与にて、腫瘍細胞の増殖能が増強した。またfeeder cellの存在下では、ABL阻害薬による、アポトーシス誘導は減少した。Hedgehog-Gli阻害薬とABL阻害薬の併用により、抗腫瘍効果が増強することを確認し、Hedgehog-Gliの関連を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Combination of Ponatinib with Hedgehog Antagonist Vismodegib for Therapy-Resistant BCR-ABL1-Positive Leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Minami Y, Naoe T, et al.
  • 雑誌名: Clin Cancer Res. 巻: 19 号: 6 ページ: 1422-1432
  • DOI: 10.1158/1078-0432.ccr-12-1777
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of the hedgehog inhibitor GDC-0449, alone or in combination with dasatinib, on BCR-ABL-positive leukemia cells. (2012)
  • 著者名/発表者名: Okabe S, Tauchi T, Tanaka Y, Katagiri S, Ohyashiki K.
  • 雑誌名: Stem Cells Dev. 巻: 21 号: 16 ページ: 2939-48
  • DOI: 10.1089/scd.2012.0016
  • 査読あり
• [学会発表] Targeting the hedgehog signaling pathway limits the self-renewal of BCR-ABL1 positive leukemia cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 田内 哲三、片桐 誠一朗、岡部 聖一、南陽介、直江 知樹、大屋敷 一馬
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 札幌
  • 年月日: 2013-10-11
• [学会発表] Targeting the Hedgehog Signaling Pathway Limits the Self-Renewal of BCR-ABL1 Positive Leukemia Cells : Molecular Mechanisms (2012)
  • 著者名/発表者名: Tauchi T, Katagiri S, Okabe S, Minami Y, Naoe T, Ohyashiki K
  • 学会等名: 54th ASH Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: アトランタ
  • 年月日: 2012-12-10
• [学会発表] 治療抵抗性BCR-ABL1 陽性白血病に対するponatinib を併用したhedgehog 経路の標的療法 (2012)
  • 著者名/発表者名: 片桐誠一朗、田内哲三、岡部聖一、木村晋也、前川平、大屋敷一馬
  • 学会等名: 第74回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2012-10-19
• [学会発表] Combined effects of Ponatinib and Dasatinib against T315I mutant forms of BCR-ABL1 (2012)
  • 著者名/発表者名: Tauchi Tetsuzo, Katagiri Seiichiro, Okabe Seiichi, Kimura Shinya, Maekawa Taira, Ohyashiki Kazuma
  • 学会等名: 臨床血液
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Targeting the Hedgehog pathway in therapy-resistant BCR-ABL1 positive leukemia with ponatinib (2012)
  • 著者名/発表者名: Katagiri Seiichiro, Tauchi Tetsuzo, Okabe Seiichi, Kimura Shinya, Maekawa Taira, Ohyashiki Kazuma
  • 学会等名: 臨床血液
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Co-treatment with ponatinib and HDAC inhibitor vorinostat: A treatment for Ph-positive cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Okabe Seiichi, Tauchi Tetsuzo, Kimura Shinya, Maekawa Taira, Ohyashiki Kazuma
  • 学会等名: 臨床血液
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Activity of the Aurora Kinase Inhibitor, MLN8237 (alisertib) Alone or in Combination with Ponatinib Against Imatinib-Resistant BCR-ABL-Positive Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Okabe Seiichi, Tauchi Tetsuzo, Katagiri Seiichiro, Tanaka Yuko, Ohyashiki Kazuma
  • 学会等名: AMER SOC HEMATOLOGY
  • 発表場所: Atlanta
• [学会発表] Combining ABL1 Kinase Inhibitor, Imatinib and the Jak Kinase Inhibitor TG101348: A Potential Treatment for Residual BCR-ABL Positive Leukemia Cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Okabe Seiichi, Tauchi Tetsuzo, Katagiri Seiichiro, Tanaka Yuko, Ohyashiki Kazuma
  • 学会等名: AMER SOC HEMATOLOGY
  • 発表場所: Atlanta
• [学会発表] Targeting the Hedgehog Signaling Pathway Limits the Self-Renewal of BCR-ABL1 Positive Leukemia Cells: Molecular Mechanisms (2012)
  • 著者名/発表者名: Tetsuzo Tauchi, Seiichiro Katagiri, Seiichi Okabe, Yosuke Minami, Tomoki Naoe, Kazuma Ohyashiki
  • 学会等名: AMER SOC HEMATOLOGY
  • 発表場所: Atlanta
• [学会発表] Targeting the hedgehog signaling pathway in therapy-resistant Bcr-Abl1 positive leukemia with ponatinib (2011)
  • 著者名/発表者名: Katagiri S, Tauchi T, Okabe S, Ashihara E, Kimura S, Maekawa T, Ohyashiki K
  • 学会等名: The 53rd American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: サンディエゴ
  • 年月日: 2011-12-10
• [学会発表] BCR-ABL陽性細胞に対するhedgehog inhibitor の単独およびdasatinib 併用の効果 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡部聖一、田内哲三、大屋敷一馬
  • 学会等名: 第73回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: 名古屋
  • 年月日: 2011-10-14
• [学会発表] Combined Effects of a Pan-ABL1 Kinase Inhibitor, Ponatinib and Dasatinib Against T315I Mutant Forms of BCR-ABL1: In Vitro and In Vivo Studies (2011)
  • 著者名/発表者名: Tetsuzo Tauchi, M.D.1*, Seiichiro Katagiri, M.D.1*, Seiichi Okabe, M.D.1*, Eishi Ashihara, MD, PhD2, Shinya Kimura, MD, PhD3*, Taira Maekawa, MD, DMSci2* and Kazuma Ohyashiki, MD, PhD1
  • 学会等名: 53rd ASH（American Society of Hematology） Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, California
• [学会発表] Combining ABL1 Kinase Inhibitor, Ponatinib and the Histone Deacetylase (HDAC) Inhibitor Vorinostat: A Potential Treatment for BCR-ABL Positive Leukemia Cells (2011)
  • 著者名/発表者名: Seiichi Okabe, M.D.1*, Tetsuzo Tauchi, MD, PhD1*, Shinya Kimura, MD, PhD2*, Taira Maekawa, MD, PhD3* and Kazuma Ohyashiki, MD, PhD1
  • 学会等名: 53rd ASH（American Society of Hematology） Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, California
• [学会発表] Targeting the Hedgehog Signaling Pathway in Therapy-Resistant BCR-ABL1 Positive Leukemia with Ponatinib (2011)
  • 著者名/発表者名: Seiichiro Katagiri, M.D.1*, Tetsuzo Tauchi, M.D.1*, Seiichi Okabe, M.D.1*, Eishi Ashihara, MD, PhD2, Shinya Kimura, MD, PhD3*, Taira Maekawa, MD, DMSci2* and Kazuma Ohyashiki, MD, PhD1
  • 学会等名: 53rd ASH（American Society of Hematology） Annual Meeting
  • 発表場所: San Diego, California