ｉＮＯＳが分解されないマウスの作製とそれを用いたｉＮＯＳ分解系の生理機能の解明

• 研究課題/領域番号: 23590066
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 岡山大学
• 研究代表者: 西屋 禎 岡山大学, 医歯(薬)学総合研究科, 准教授 (80399831)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: SPSB / iNOS / CDC14A / FOG-2 / CTTNBP2 / E3 / ユビキチン化 / 蛋白質分解 / ECS(SPSB) / タンパク質分解 / トランスジェニックマウス

研究概要

SPSBと基質との結合を特異的に阻害するSPSB inhibitorを全身の細胞で発現するマウスの作出を試みた。SPSB inhibitor発現遺伝子が導入されたF1マウスが複数匹得られたが、いずれのマウスの腎臓及び肝臓からもSPSB inhibitorの発現を確認することはできなかった。この実験と並行して我々はiNOS以外のSPSBの基質としてCDC14A、CTTNBP2ならびにFOG-2を見出した。これらの基質は、細胞周期、心・肺の発達、ならびに神経細胞機能など広範囲の生理機能に関与する分子であることから、SPSBの基質の分解異常は、マウスの発生に重大な影響を及ぼす可能性が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] NKG2D+ IFN-γ+ CD8+ T cells are responsible for palladium allergy. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kawano M, Nakayama M, Aoshima Y, Nakamura K, Ono M, Nishiya T, Nakamura S, Takeda Y, Dobashi A, Takahashi A, Endo M, Ito A, Ueda K, Sato N, Higuchi S, Kondo T, Hashimoto S, Watanabe M, Watanabe M, Takahashi T, Sasaki K, Nakamura M, Sasazuki T, Narushima T, Suzuki R, Ogasawara K.
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 9 号: 2 ページ: 1-12
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0086810
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Nicotine- and Tar-Free Cigarette Smoke induces cell damage through reactive oxygen species newly generated by PKC-dependent activation of NADPH oxidase (2012)
  • 著者名/発表者名: Asano H, Horinouchi T, Mai Y, Sawada O, Fujii S, Nishiya T, Minami M, Katayama T, Iwanaga T, Terada K, Miwa S.
  • 雑誌名: J. Phar macol. Sci 巻: 118(2) ページ: 275-287
  • NAID: 10030455160
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenylate cyclase-cAMP-protein kinase A signaling pathway inhibits endothelin type A receptor-operated Ca^<2+> entry mediated via TRPC6 channels (2012)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Higa T, Aoyagi H, Nishiya T, Terada K, Miwa S.
  • 雑誌名: J. Phar macol. Exp. Ther 巻: 340(1) ページ: 143-151
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nicotine- and Tar-Free Cigarette Smoke Induces Cell Damage Through Reactive Oxygen Species Newly Generated by PKC-Dependent Activation of NADPH Oxidase (2012)
  • 著者名/発表者名: Asano H, Horinouchi T, Mai Y, Sawada O, Fujii S, Nishiya T, Minami M, Katayama T, Iwanaga T, Terada K, Miwa S
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 118 号: 2 ページ: 275-287
  • DOI: 10.1254/jphs.11166FP
  • NAID: 10030455160
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] Adenylate cyclase-cAMP-protein kinase A signaling pathway inhibits endothelin type A receptor-operated Ca2+ entry mediated via TRPC6 channels (2012)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Higa T, Aoyagi H, Nishiya T, Terada K, Miwa S
  • 雑誌名: J. Pharmacol. Exp. Ther. 巻: 340(1) 号: 1 ページ: 143-151
  • DOI: 10.1124/jpet.111.187500
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function and regulation of endothelin type A receptor-operated transient receptor potential canonical channels (2011)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Terada K, Higa T, Aoyagi H, Nishiya T, Suzuki H, Miwa S.
  • 雑誌名: J . Phar macol. Sci 巻: 117(4) ページ: 295-306
  • NAID: 10030453850
  • 査読あり
• [雑誌論文] On-off system for PI3-kinase-Akt signaling through S-nitrosylation of PTEN (2011)
  • 著者名/発表者名: Numajiri N, Takasawa K, Nishiya T, Tanaka H, Ohno K, Hayakawa W, Asada M, Matsuda H, Azumi K, Kamata H, Nakamura T, Hara H, Minami M, Lipton S, Uehara T.
  • 雑誌名: Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 巻: 108(25)(*Equal contribution) ページ: 10349-10354
  • 査読あり
• [雑誌論文] Function and Regulation of Endothelin Type A Receptor-Operated Transient Receptor Potential Canonical Channels (2011)
  • 著者名/発表者名: Horinouchi T, Terada K, Higa T, Aoyagi H, Nishiya T, Suzuki H, Miwa S
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Sciences 巻: 117 号: 4 ページ: 295-306
  • DOI: 10.1254/jphs.11162FP
  • NAID: 10030453850
  • ISSN: 1347-8613, 1347-8648
  • 査読あり
• [雑誌論文] On-off system for PI3-kinase-Akt signaling through S-nitrosylation of phosphatase with sequence homology to tensin (PTEN) (2011)
  • 著者名/発表者名: Numajiri N., Takasawa K., Nishiya T., Tanaka H., Ohno K., Hayakawa W., Asada M., Matsuda H., Azumi K., Kamata H., Nakamura T., Hara H., Minami M., Lipton S.A., Uehara T.
  • 雑誌名: Proceedings of the National Academy of Sciences, USA 巻: 108 号: 25 ページ: 10349-10354
  • DOI: 10.1073/pnas.1103503108
  • 査読あり
• [雑誌論文] The ECS (SPSB) E3 ubiquitin ligase is the master regulator of the lifetime of inducible nitric-oxide synthase. Biochem (2011)
  • 著者名/発表者名: Matsumoto, K., Nishiya, T., Maekawa, S., Horinouchi, T., Ogasawara, K., Uehara, T., and Miwa, S
  • 雑誌名: Biophys. Res. Commun 巻: 409 号: 1 ページ: 46-51
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2011.04.103
  • 査読あり
• [雑誌論文] NKG2D^+IFN-^+CD8^+T cells are responsible for palladium allergy
  • 著者名/発表者名: Kawano M, Nakayama M, Aoshima Y, Nakamura K, Ono M, Nishiya T, Nakamura S, Takeda Y, Dobashi A, Takahashi A, Endo M, Ito A, Ueda K, Sato N, Higuchi S, Kondo T, Hashimoto S, Watanabe M, Watanabe M, Takahashi T, Sasaki K, Nakamura M, Sasazuki T, Narushima T, Suzuki R, Ogasawara K.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9(2)
  • 査読あり
• [学会発表] 新規E3ユビキチンリガーゼECS(SPSB)の基質同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西屋禎、丸山拳、高澤孔明、浜田恭平、上原孝
  • 学会等名: 第134回日本薬学会年会
  • 発表場所: 熊本大学、熊本市
  • 年月日: 2014-03-30
• [学会発表] E3ユビキチンリガーゼECS(SPSB)の新規基質の網羅的探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西屋禎、丸山拳、高澤孔明、浜田恭平、上原孝
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター、仙台市
  • 年月日: 2014-03-19
• [学会発表] E3ユビキチンリガーゼECS(SPSB)の新規基質の網羅的探索 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西屋禎、丸山拳、高澤孔明、浜田恭平、上原孝
  • 学会等名: 第87回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 仙台国際センター
• [学会発表] 新規E3ユビキチンリガーゼECS(SPSB)の基質同定 (2014)
  • 著者名/発表者名: 西屋禎、丸山拳、高澤孔明、浜田恭平、上原孝
  • 学会等名: 第134回日本薬学会年会
  • 発表場所: 熊本大学
• [学会発表] E3ユビキチンリガーゼ"ECS(SPSB)"の新規基質の網羅的同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西屋禎、丸山拳、高澤孔明、浜田恭平、松本一馬、小笠原康悦、三輪聡一、上原孝
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド、神戸市
  • 年月日: 2013-12-05
• [学会発表] SPSBファミリー蛋白質を介したCDC14A phosphataseのユビキチン-プロテアソーム依存的分解機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西屋禎、丸山拳、松本一馬、小笠原康悦、三輪聡一、上原孝
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡市
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] E3ユビキチンリガーゼ“ECS(SPSB)”の新規基質の網羅的同定 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西屋禎、丸山拳、高澤孔明、浜田恭平、松本一馬、小笠原康悦、三輪聡一、上原孝
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸ポートアイランド
• [学会発表] SPSBファミリー蛋白質を介したCDC14A phosphataseのユビキチン－プロテアソーム依存的分解機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西屋 禎 他
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場
• [学会発表] CDC14AはElongin B/C-Cul5-SPSB型E3ユビキチンリガーゼの基質である (2012)
  • 著者名/発表者名: 西屋禎、松本一馬、小笠原康悦、三輪聡一、上原孝
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡、福岡市
  • 年月日: 2012-12-16
• [学会発表] CDC14AはElongin B/C-Cul5-SPSB型E3ユビキチンリガーゼの基質である (2012)
  • 著者名/発表者名: 西屋 禎 他
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: マリンメッセ福岡
• [学会発表] 誘導型NO合成酵素のユビキチン・プロテアソーム依存的分解制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本一馬、西屋禎、前川聡、堀之内孝広、藤室雅弘、小笠原康悦、上原孝、三輪聡一
  • 学会等名: 第25回北海道薬物作用談話会
  • 発表場所: 酪農学園大学中央館学生ホール、江別市
  • 年月日: 2011-07-30
• [学会発表] 誘導型NO合成酵素の分解制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西屋禎、前川聡、松本一馬、堀之内孝広、藤室雅弘、小笠原康悦、上原孝、三輪聡一
  • 学会等名: 第11回日本NO学会
  • 発表場所: 昭和薬科大学、東京
• [学会発表] 誘導型NO合成酵素の分解制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西屋禎
  • 学会等名: 第11回日本NO学会
  • 発表場所: 昭和薬科大学（東京都）
• [学会発表] 誘導型NO合成酵素のユビキチン・プロテアソーム依存的分解制御機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松本一馬
  • 学会等名: 第25回北海道薬物作用談話会
  • 発表場所: 酪農学園大学（札幌市）
• [学会発表] 新規iNOS分解系の発見とその心血管系への治療標的としての可能性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 西屋禎
  • 学会等名: 第21回日本循環薬理学会(招待講演)
  • 発表場所: 岡山大学（岡山市）
• [備考]
  • URL: http://saibo-yakuri.med.hokudai.ac.jp/seika/seika20110103.html
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.okayama-u.ac.jp/news/2011/01/noj-biol-chem.html