ゴーシェ病治療薬開発を指向したイミノ糖型シャペロンのデザイン合成研究

• 研究課題/領域番号: 23590127
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 創薬化学
• 研究機関: 富山大学
• 研究代表者: 加藤 敦 富山大学, 大学病院, 准教授 (60303236)
• 研究分担者: 高畑 廣紀 東北薬科大学, 薬学部, 教授 (00109109) ; 広野 修一 北里大学, 薬学部, 教授 (30146328) ; 石井 達 大分大学, 医学部, 客員研究員 (00222935) ; 足立 伊佐雄 (足立 伊左雄) 富山大学, 大学病院, 教授 (30151070)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: リソソーム病 / グリコシダーゼ / イミノ糖 / シャペロン / フォールディング

研究概要

β-glucocerebrosidaseに対する結合親和性および構造安定化作用の２つの観点からスクリーニングを行った。その結果、高いシャペロン活性を持たせるためには活性中心に局在するE340、E235、D127の3つのアミノ酸残基との相互作用が特に重要であることが明らかになった。更にタンパク-リガンドinduced fit docking解析の結果から、母核構造は同じであっても、イミノ糖の水酸基の配位の違いにより結合配向が異なり、酵素の熱安定性およびシャペロン効果が変化することを初めて見いだした。また、母核構造が異なるイミノ糖を網羅的に合成し、断片化していた阻害選択性に関する情報を集約した。

研究成果

• [雑誌論文] Docking and SAR studies of calystegines : binding orientation and influence on pharmacological chaperone effects for Gaucher’s disease. (2014)
  • 著者名/発表者名: Kato, A., Nakagome, I., Nakagawa, S., Koike, Y., Nash, R. J., Adachi, I., Hirono, S.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 22 (8) 号: 8 ページ: 2435-2441
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2014.02.057
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis of eight stereoisomers of pochonicine: Nanomolar inhibition of β-N-acetylhexosaminidases. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhu, J. -S., Nakagawa, S., Chen, W., Adachi, I., Jia, Y. -M., Hu, X. -G., Fleet, G. W. J., Wilson, F. X., Nitoda, T., Horne, G., van Well, R., Kato, A., Yu, C. -Y.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 78 (20) 号: 20 ページ: 10298-10309
  • DOI: 10.1021/jo401694e
  • 査読あり
• [雑誌論文] C-Branched iminosugars: α-glucosidase inhibition by enantiomers of isoDMDP, isoDGDP and isoDAB – L-isoDMDP compared to miglitol and miglustat. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jenkinson, S. F., Best, D., Saville, A. W., Mui, J., Martinez, R. F., Nakagawa, S., Kunimatsu, T., Alonzi, D. S., Butters, T. D., Norez, C., Becq, F., Blériot, Y. Wilson, F. X., Weymouth-Wilson, A. C., Kato, A., Fleet, G. W. J.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 78 (15) 号: 15 ページ: 7373-7776
  • DOI: 10.1021/jo4005487
  • 査読あり
• [雑誌論文] (3R,4S,5R,6R,7S)-3,4,5,7-Tetrahydroxyconidine, anazetidine analogue of 6,7-diepicastanospermine and aconformationally constrained D-deoxyaltronojirimycin, from L-arabinose. (2013)
  • 著者名/発表者名: Martinez, R. F., Araujo, N., Jenkinson, S. F., Nakagawa, S., Kato, A., Fleet, G. W. J.
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. 巻: 21 (16) 号: 16 ページ: 4813-4819
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2013.03.004
  • 査読あり
• [雑誌論文] General synthesis of sugar-derived azepane nitrones: precursors of azepane iminosugars. (2013)
  • 著者名/発表者名: Zhao, W. -B., Nakagawa, S., Kato, A., Adachi, I., Jia, Y. -M., Hu, X. -G., Fleet, G. W. J., Wilson, F. X., Horne, G., Yoshihara, A., Izumori, K., Yu, C. -Y.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 78 (7) 号: 7 ページ: 3208-3221
  • DOI: 10.1021/jo400130p
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3-Hydroxyazetidine carboxylic acids: non-proteinogenic amino acids for medicinal chemists. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jenkinson, S. F., Thompson, A. L., Nakagawa, S., Kato, A., Butters, T. D., Fleet, G. W. J.
  • 雑誌名: ChemMedChem. 巻: 8 (4) 号: 4 ページ: 658-666
  • DOI: 10.1002/cmdc.201200541
  • 査読あり
• [雑誌論文] α-1-C-Butyl-LAB as a second-generation iminosugar-based oral α-glucosidase inhibitor for improving postprandial hyperglycemia. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato, A., Hayashi, E., Miyauchi, S., Adachi, I., Imahori, T., Natori, Y., Yoshimura, Y., Nash, R. J., Shimaoka, H., Nakagome, I., Koseki, J., Hirono, S., Takahata, H.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 (23) 号: 23 ページ: 10347-10362
  • DOI: 10.1021/jm301304e
  • 査読あり
• [雑誌論文] Glycosidase inhibition by all 10 stereoisomeric 2,5-dideoxy-2,5-iminohexitols prepared from the enantiomers of glucuronolactone. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ayers, B., Ngo, M., Jenkinson, S. F Martínez, R. F., Shimada, Y., Adachi, I., Weymouth-Wilson, A. C., Kato, A., Fleet, G. W. J.
  • 雑誌名: J. Org. Chem. 巻: 77 (18) 号: 18 ページ: 7777-7792
  • DOI: 10.1021/jo301243s
  • 査読あり
• [雑誌論文] Synthesis from D-altrose of (5R,6R,7R,8S)-5,7-dihydroxy-8-hydroxymethylconidine and 2,4-dideoxy-2,4-imino-D-glucitol, azetidine analogues of swainsonine and 1,4-dideoxy-1,4-imino-D-mannitol. (2012)
  • 著者名/発表者名: Araujo, N., Jenkinson, S. F., Martinez, R. F., Glawar, A. F. G., Wormald, M. R., Butters, T. D., Nakagawa, S., Adachi, I., Kato, A. Yoshihara, A., Akimitsu, K., Izumori, K., Fleet, G. W. J.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 14 (16) 号: 16 ページ: 4174-4177
  • DOI: 10.1021/ol301844n
  • 査読あり
• [雑誌論文] Scalable syntheses of both enantiomers of DNJNAc and DGJNAc from glucuronolactone: The effect of N-alkylation on hexosaminidase inhinition. (2012)
  • 著者名/発表者名: Glawar, A. Best, D., Ayers, B., Miyauchi, S., Nakagawa, S., Agulilar-M, M., Fernandez, J. M. G., Mellet, C. O., Crabtree, E. V., Butters, T. D., Wilson, F. X., Kato, A., Fleet, G. W. J.
  • 雑誌名: Chem. Eur. J. 巻: 18 (30) 号: 30 ページ: 9341-9359
  • DOI: 10.1002/chem.201200110
  • 査読あり
• [雑誌論文] Azetidine iminosugars from the cyclization of 3,5-di-O-triflates of α-furanosides and of 2,4-O-triflates of β-pyranosides derived from glucose. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lenagh-Snow, G. M. J., Araujo, N., Jenkinson, S. F., Martinez, R. F., Shimada, Y, Yu, C.-Y., Kato, A., Fleet, G. W. J.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 14 (8) 号: 8 ページ: 2142-2145
  • DOI: 10.1021/ol300669v
  • 査読あり
• [雑誌論文] Eight stereoisomers of homonojirimycin from D-mannose. (2012)
  • 著者名/発表者名: Lenagh-Snow, G. M. J., Jenkinson, S. F., Newberry, S. J., Kato, A., Nakagawa, S., Adachi, I., Wormald, M. R., Yoshihara, A., Morimoto, K., Akimitsu, K., Izumori, K., Fleet, G. W. J.
  • 雑誌名: Org. Lett. 巻: 14 (8) 号: 8 ページ: 2050-2053
  • DOI: 10.1021/ol3005744
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of non-mammalian glycosidases by azetidine iminosugars derived from stable 3,5-di-O-triflates of pentoses (2011)
  • 著者名/発表者名: Lenagh-Snow, G. M. J., Araujo, N., Jenkinson, S. F., Rutherford, C., Nakagawa, S., Kato, A., Yu, C.-Y., Weymouth-Wilson, A. C., Fleet, G. W. J
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 13 (21) 号: 21 ページ: 5834-5837
  • DOI: 10.1021/ol2024482
  • 査読あり
• [雑誌論文] Looking-glass synergistic pharmacological chaperones : DGJ and L-DGJ from the enantiomers of tagatose (2011)
  • 著者名/発表者名: Jenkinson, S. F., Fleet, G. W. J., Nash, R. J., Koike, Y., Adachi, I., Yoshihara, A., Morimoto, K., Izumori, K., Kato, A
  • 雑誌名: Org. Lett 巻: 13 (15) 号: 15 ページ: 4064-4067
  • DOI: 10.1021/ol201552q
  • 査読あり
• [学会発表] Calystegine類のβ-glucocerebrosidaseに対する結合親和性とファーマコロジカルシャペロン効果について (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤敦、中込泉、中川進平、広野修一、足立伊佐雄
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 新規β-glucocerebrosidase高親和性リガンドcalystegine B_2の結合様式に対するin silico解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中込泉、加藤敦、山乙教之、足立伊佐雄、広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] DGJNAc誘導体の結合親和性とpharmacological chaperone活性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川進平、加藤敦、足立伊佐雄
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] トリアゾール環を側鎖に持つD-イミノフラノース誘導体の合成と生物活性評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、盛友莉恵、吉村祐一、佐藤香純、加藤敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] β-1-C-n-ブチル-L-イミノ糖誘導体の触媒的不斉合成とα-グルコシダーゼ阻害作用に対する構造活性相関 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐久間俊嘉、名取良浩、吉村祐一、加藤敦、足立伊佐雄、中川進平、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] Calystegine類のβ-glucocerebrosidaseに対する結合親和性とファーマコロジカルシャペロン効果について (2014)
  • 著者名/発表者名: 加藤 敦、中込 泉、中川進平、広野修一、足立伊佐雄
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学 他
• [学会発表] DGJNAc誘導体の結合親和性とpharmacological chaperone活性について (2014)
  • 著者名/発表者名: 中川進平、加藤 敦、足立伊佐雄
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学 他
• [学会発表] 新規β-glucocerebrosidase高親和性リガンドcalystegine B2の結合様式に対するin silico解析 (2014)
  • 著者名/発表者名: 中込 泉、加藤 敦、山乙教之、足立伊佐雄、広野修一
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学 他
• [学会発表] トリアゾール環を側鎖に持つD-イミノフラノース誘導体の合成と生物活性評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、盛 友莉恵、吉村祐一、佐藤香純、加藤 敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学 他
• [学会発表] β-1-C-n-ブチル-L-イミノ糖誘導体の触媒的不斉合成とα-グルコシダーゼ阻害作用に対する構造活性相関 (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐久間俊嘉、名取良浩、吉村祐一、加藤 敦、足立伊佐雄、中川進平、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本大学 他
• [学会発表] 新規β-glucocerebrosidase阻害剤calystegine B_2のインシリコ結合様式解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中込泉、加藤敦、山乙教之、足立伊佐雄、広野修一
  • 学会等名: 第41回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 西宮
• [学会発表] 次世代型イミノ糖であるα-1-C-alkyl-LABの特性と生物活性について(第1報) (2013)
  • 著者名/発表者名: 足立伊佐雄、加藤敦、林恵利奈、中川進平、名取良浩、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 次世代型イミノ糖であるα-1-C-alkyl-LABの特性と生物活性について(第2報) (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤敦、林恵利奈、足立伊佐雄、今堀龍志、名取良浩、吉村祐一、島岡秀行、中込泉、小関準、広野修一、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ピロリジン型イミノ糖の構造活性相関に基づいたシャペロン様化合物のデザイン研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中川進平、加藤敦、足立伊佐雄
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 七員環型イミノ糖の誘導体化とグリコシダーゼ阻害活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岩城蓮、加藤敦、中川進平、足立伊佐雄
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] コンピュータリガンドドッキングによるα-glucosidase阻害剤α-1-C-Butyl-LABのmaltase及びβ-glucosidaseに対する結合様式解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中込泉、小関準、山乙教之、合田浩明、広野修一、加藤敦、林恵利奈、足立伊佐雄、今堀龍志、名取良浩、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] α-1-C-アルキル-D-アラビノイミノ糖誘導体の触媒的不斉合成とその生物活性 (2013)
  • 著者名/発表者名: 渡邊靖香、佐久間俊嘉、名取良浩、吉村祐一、佐藤香純、加藤敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 1-C-n-ブチル-L-イミノフラノース誘導体の触媒的不斉合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐久間俊嘉、渡邊はるか、名取良浩、吉村祐一、中川進平、加藤敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] C1位に4-アリールブチル基を導入したL-アラビノイミノ糖誘導体の不斉合成と生物活性評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、今堀龍志、吉村祐一、嶋田陽介、加藤敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 新規β-glucocerebrosidase阻害剤calystegine B2のインシリコ結合様式解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 中込 泉、加藤 敦、山乙教之、足立伊佐雄、広野修一
  • 学会等名: 第41回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 関西学院会館
• [学会発表] 次世代型イミノ糖であるα-1-C-alkyl-LABの特性と生物活性について（第1報） (2013)
  • 著者名/発表者名: 足立伊佐雄、加藤 敦、林 恵利奈、中川進平、名取良浩、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 次世代型イミノ糖であるα-1-C-alkyl-LABの特性と生物活性について（第2報） (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤 敦、林 恵利奈、足立伊佐雄、今堀龍志、名取良浩、吉村祐一、島岡秀行、中込 泉、小関 準、広野修一、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Sucrase及びIsomaltaseへのLAB化合物の結合様式に関する理論的研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小関準、中込泉、足立伊佐雄、加藤敦、広野修一
  • 学会等名: 第40回構造活性相関シンポジウム
  • 発表場所: 岡崎
• [学会発表] C1位に4-アリールブチル基を組み込んだL-アラビノイミノフラノースの触媒的不斉合成と生物活性評価 (2012)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、吉村祐一、高畑廣紀、嶋田陽介、加藤敦、足立伊佐雄
  • 学会等名: 第38回反応と合成の進歩シンポジウム
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] L-アラビノイミノフラノースをベースとした食後過血糖改善薬のデザイン合成研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤敦、林恵利奈、中川進平、足立伊佐雄、中込泉、小関準、広野修一、名取良浩、今堀龍志、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 第31回糖質学会年会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] Synthesis amd biological evaluation of azetidines derivatives from carbohydrates (2012)
  • 著者名/発表者名: Araújo, N., Martínez, R. F., Lenagh-Snow, G. M. J., Glawar, A. F. G., Jenkinson, S. F., Kato, A., Fleet, G.W.J
  • 学会等名: 26^<th> International Carbohydrate Symposium (ICS2012)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Synthesis of glycosidase inhibitors based on bicyclic azetidines for the treatment of cancer (2012)
  • 著者名/発表者名: Martínez, R. F., Araújo, N., Jenkinson, S. F., Kato, A., and Fleet, G. W. J
  • 学会等名: 26^<th> International Carbohydrate Symposium (ICS2012)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Isofagomine類のβ-glucocerebrosidaseに対する結合親和性と構造活性相関について (2012)
  • 著者名/発表者名: 加藤敦、中川進平、足立伊佐雄、中込泉、広野修一、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] LABNAcを中心としたβ-N-acetyl-hexosaminidaseに対する構造活性相関とPC活性について (2012)
  • 著者名/発表者名: 中川進平、加藤敦、嶋田陽介、足立伊
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] N-アセチルヘキソサミニダーゼを標的とした1-N型イミノ糖のデザイン研究 (2012)
  • 著者名/発表者名: 嶋田陽介、加藤敦、佐藤香純、中川進平、足立伊佐雄
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] Docking and SAR studies of D- and L-isofagomine isomers as humanβ-glucocerebrosidase inhibitors (2012)
  • 著者名/発表者名: Kato, A., Miyauchi, S., Nakagome, I., Yoshimura, Y., Hirono, S., Takahata, H., Adachi, I
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)
  • 発表場所: Keio, Japan
• [学会発表] Synthesis of glycosidase inhibitors based on bicyclic azetidines for the treatment of cancer. (2012)
  • 著者名/発表者名: Martinez, R. F., Araujo, N., Jenkinson, S. F., Kato, A., and Fleet, G. W. J
  • 学会等名: 26th International Carbohydrate Symposium (ICS2012)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] Synthesis and biological evaluation of azetidines derivatives from carbohydrates. (2012)
  • 著者名/発表者名: Araujo, N., Martinez, R. F., Lenagh-Snow, G. M. J., Glawar, A. F. G., Jenkinson, S. F., Kato, A., Fleet, G.W.J.
  • 学会等名: 26th International Carbohydrate Symposium (ICS2012)
  • 発表場所: Tokyo, Japan
• [学会発表] C1位アルキルL-アラビノイミノフラノース誘導体の触媒的不斉合成とその生物活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 名取良浩、今堀龍志、吉村祐一、中川進平、加藤敦、足立伊佐雄、高畑廣紀
  • 学会等名: 第53回天然有機化合物討論会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] D-およびL-isofagomine類の合成とグリコシダーゼ阻害活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加藤敦、宮内沙織、中川進平、足立伊佐雄、中込泉、広野修一、吉村祐一、高畑廣紀
  • 学会等名: 第30回日本糖質学会年会
  • 発表場所: 長岡
• [学会発表] Docking and SAR studies of D- and L-isofagomine isomers as human β-glucocerebrosidase inhibitors (2011)
  • 著者名/発表者名: Kato, A., Miyauchi, S., Nakagome, I., Yoshimura, Y., Hirono, S., Takahata, H., Adachi, I.
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium (AIMECS11)
  • 発表場所: 東京