| 研究課題/領域番号 |
23590293
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| 研究種目 |
基盤研究(C)
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| 配分区分 | 基金 |
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| 応募区分 | 一般 |
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| 研究分野 |
環境生理学(含体力医学・栄養生理学)
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| 研究機関 | 埼玉医科大学 (2012-2013)
独立行政法人国立国際医療研究センター (2011) |
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研究代表者 |
千田 大 埼玉医科大学, 医学部, 客員講師 (90312842)
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| 研究分担者 |
藤岡 仁美 聖マリアンナ医科大学, 医学部, 講師 (50410064)
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| 研究期間 (年度) |
2011 – 2014
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| 研究課題ステータス |
中途終了 (2011年度)
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| 配分額 *注記 |
5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円)
2014年度: 780千円 (直接経費: 600千円、間接経費: 180千円)
2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
2011年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円)
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| キーワード | ストレス / HPA axis / 生殖 / 遺伝子改変マウス / 視床下部-下垂体-副腎軸 / 性周期異常 |
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| 研究概要 |
申請者らは、独自に開発したACTH受容体遺伝子改変マウス(MC2R KOマウス)がグルココルチコイドによるネガティブフィードバックが起こらず、定常状態で視床下部におけるCRH遺伝子が慢性的に強発現しており、慢性ストレスによる性周期遅延を示す動物モデルと
して、有用であることを明らかにして来た(Matsuwaki et al. Endocrinology 2010)。CRH受容体アンタゴニスト投与によって、性周期遅延が回復する事を報告したが、その分子機構の理解は、十分ではない。分子機構の解明を通して、新たな治療標的分子の同定することが期待される。
グルココルチコイドによるネガティブフィードバックが起こらない事によって、視床下部CRH遺伝子が強発現している事を報告してきた。CRH関連遺伝子、Ucn１、２、３発現を免疫染色によって検討した。Ucn１、３は、発現を検出する事が出来たが、MC2R KOマウスにおける発現レベルは、野生型と有為な差が見られなかった。Ucn２の発現は、検出する事が出来なかったので、新たな抗体を検討する予定である。
MC2R KOマウスでは、視床下部GnRH発現が抑制されている事を見出している。グルココルチコイドによるネガティブフィードバックの欠如がGnRH発現抑制を引き起こしていると考えられる。ラットにおいて、ストレスによるLHパルス抑制を解除する事が知られているレプチン、βエンドルフィンブロッカーがMC2R KOマウスの性周期回帰遅延を回復させることを明らかにした。レプチンおよびβエンドルフィンとHPA軸との関係について検討したところ、レプチン投与およびβエンドルフィンアンタゴニストの投与によって、MC2R KOマウスの性周期異常が回復する事を見出した。今後、より詳細なメカニズムが明らかにされる事が期待される。
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