エキソゾーム熱ショック蛋白質のＴｏｌｌ様受容体を介する慢性骨髄性白血病発癌制御

• 研究課題/領域番号: 23590309
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 薬理学一般
• 研究機関: 東京女子医科大学
• 研究代表者: 塚原 富士子 東京女子医科大学, 医学部, 講師 (40119996)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,330千円 (直接経費: 4,100千円、間接経費: 1,230千円); 2014年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,300千円 (直接経費: 1,000千円、間接経費: 300千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 慢性骨髄性白血病 / 熱ショックタンパク質 / Toll様受容体 / 薬剤耐性 / LPS / 熱ショック蛋白質 / 癌 / 薬理学

研究成果の概要

BCR-ABLチロシンキナーゼ阻害薬（イマチニブ）は、慢性骨髄性白血病の有効な治療薬として用いられているが、薬剤耐性による治療抵抗性の症例が報告されている。本研究では、Toll様受容体４（TLR4）の白血病発症機構および薬剤耐性機序への関与について、白血病モデル細胞を用いて検討した。その結果、TLR4の活性化によりBCR-ABL蛋白質が増加し、イマチニブ耐性が誘導されることを見出した。また熱ショックタンパク質が、BCR-ABL蛋白質の安定性に関与していることを認めた。本研究成果は、慢性骨髄性白血病の薬剤耐性を克服する新たな治療法の開発に繋がる可能性が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Drug targeting based on a new concept---Targeting against TLR4 as an example. (2015)
  • 著者名/発表者名: Maru, Y, Tomita T, Deguchi A, Ieguchi K, Takita M, Tsukahara F, Takemura K, Kitao A, Gusovksy F
  • 雑誌名: Endocrine, Metabolic & Immune Disorders - Drug Targets 巻: 15
  • 査読あり
• [雑誌論文] Nuclear export of the influenza virus ribonucleoprotein complex: Interaction of Hsc70 with viral proteins M1 and NS2 (2014)
  • 著者名/発表者名: Watanabe K, Shimizu T, Noda S, Tsukahara F, Maru, Y, Kobayashi N
  • 雑誌名: FEBS Open Bio 巻: 4 号: 1 ページ: 683-688
  • DOI: 10.1016/j.fob.2014.07.004
  • NAID: 120006986451
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] LPS/TLR4 signaling induces imatinib-resistance in Chronic myeloid leukemia-model cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Science 巻: 124
  • 査読あり
• [雑誌論文] 発癌メカニズムにおけるmTOR (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚原富士子、丸 義朗
  • 雑誌名: 医学のあゆみ 巻: 248 ページ: 121-127
  • 査読あり
• [雑誌論文] Connexin43 Functions as a Novel Interacting Partner of Heat Shock Cognate Protein 70 (2013)
  • 著者名/発表者名: Hatakeyama T, Dai P, Harada Y, Hino H, Tsukahara F, Maru Y, Otsuji E, Takamatsu T
  • 雑誌名: Sci Rep 巻: 3 号: 1 ページ: 2719-2719
  • DOI: 10.1038/srep02719
  • 査読あり
• [雑誌論文] Intramolecular regulatory mechanism of degradation of chronic myeloid leukemia oncoprotein, BCR-ABL (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru
  • 雑誌名: J Pharmacological Science 巻: 121
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of immature protein sensor Bag1-mediated BCR-ABL degradation by Hsp90-cdc37chaperone (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru
  • 雑誌名: Journal of Pharmacological Science 巻: 118
  • 査読あり
• [雑誌論文] p57^<Kip2> and p27^<Kip1> cooperate to maintain hematopoietic stem cell quiescence through interaction with Hsc70 (2011)
  • 著者名/発表者名: Zou P, et al
  • 雑誌名: Cell Stem Cell 巻: 9 号: 3 ページ: 247-261
  • DOI: 10.1016/j.stem.2011.07.003
  • 査読あり
• [学会発表] TLR4シグナルによる慢性骨髄性白血病モデル細胞のイマチニブ耐性誘導作用 (2014)
  • 著者名/発表者名: 塚原富士子、丸 義朗
  • 学会等名: 第131回日本薬理学会関東部会
  • 発表場所: 横浜市立大学（神奈川県）
  • 年月日: 2014-10-11
• [学会発表] TLR4 signaling induces imatinib-resistance in Chronic myeloid leukemia-model cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Tsukahara F, Maru Y
  • 学会等名: 73th Annual meeting of the Japanese cancer association
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 年月日: 2014-09-25 – 2014-09-27
• [学会発表] LPS/TLR4 signaling induces imatinib-resistance in Chronic myeloid leukemia-model cells (2014)
  • 著者名/発表者名: Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru
  • 学会等名: The 87th Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society
  • 発表場所: Sendai
• [学会発表] Intramolecular regulatory mechanism of degradation of chronic myeloid leukemia oncoprotein, BCR-ABL (2013)
  • 著者名/発表者名: Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru
  • 学会等名: The 86th Annual Meeting of The Japanese Pharmacological Society
  • 発表場所: Fukuoka
• [学会発表] PP2A promotes immature protein sensor Bag1-mediated BCR-ABL degradation (2012)
  • 著者名/発表者名: Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru
  • 学会等名: The 71st Annual Meeting of the Japanese Cancer Association
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] Bag1 targets conformationally immature BCR-ABL for degradation
  • 著者名/発表者名: Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru
  • 学会等名: The 2nd JSH International Symposium
  • 発表場所: 長崎
• [学会発表] Hsp90/Cdc37 chaperones attenuate immature protein sensor Bag1-mediated BCR-ABL degradation
  • 著者名/発表者名: Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru
  • 学会等名: 70th Annual meeting of the Japanese cancer association
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Inhibition of immature protein sensor Bag1-mediated BCR-ABL degradation by Hsp90-cdc37chaperone
  • 著者名/発表者名: Fujiko Tsukahara and Yoshiro Maru
  • 学会等名: The 85th Annual meeting of the Japanese pharmacological society
  • 発表場所: 京都