転写因子ＩＲＦ８とｃＡＭＰ経路に共通するマクロファージ分化基本分子機構の解析

• 研究課題/領域番号: 23590343
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 医化学一般
• 研究機関: 横浜市立大学
• 研究代表者: 西山 晃 横浜市立大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (80589664)
• 連携研究者: 田村 智彦 横浜市立大学, 医学研究科, 教授 (50285144) ; 市野 素英 横浜市立大学, 医学部, 助教 (60271368) ; 堀田 千絵 横浜市立大学, 医学部, 助教 (80363810)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2012年度: 1,690千円 (直接経費: 1,300千円、間接経費: 390千円); 2011年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円)
• キーワード: 細胞内シグナル伝達 / 血球分化 / 転写因子 / 遺伝子発現 / 網羅的解析 / 免疫学 / マイクロアレイ / シグナル伝達

研究概要

細胞分化には、各系譜に特異的な転写因子による適切な遺伝子発現が必須であり、その破綻が免疫不全やがんなどの疾患を引き起こしうる。転写因子IRF8は単球を含む血球細胞分化に必須であり、慢性骨髄性白血病の重要な制御因子と考えられている。本研究ではIRF8の機能解析を通じて血球細胞の分化機構を明らかにし、ひいては白血病の新規治療法の可能性を探ることを目標とした。IRF8の遺伝子導入等の複数のマクロファージ分化系で遺伝子発現を網羅的に解析した。その結果、共通に発現が誘導される転写因子を同定し、それらの遺伝子導入によりIRF8を介さないマクロファージ分化を達成した。

研究成果

• [雑誌論文] The transcription factor IRF8 counteracts BCR-ABL to rescue dendritic cell development in chronic myelogenous leukemia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Hotta C, Koizumi S, Miyashita K, Nakabayashi J, Kurotaki D, Sato GR, Yamamoto M, Nakazawa M, Fujita H, Sakai R, Fujisawa S, Nishiyama A, Ikezawa Z, Aihara M, Ishigatsubo Y, Tamura T.
  • 雑誌名: Cancerresearch 巻: 73(22) 号: 22 ページ: 6642-53
  • DOI: 10.1158/0008-5472.can-13-0802
  • 査読あり
• [雑誌論文] WHSC1 links transcription elongation to HIRA-mediated histone H3.3 deposition in activated genes. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sarai N., Nimura K., Tamura T., Kanno T., Patel M.C., Heightman T. D., Ura K. and Ozata K.
  • 雑誌名: EMBO J 巻: 32 号: 17 ページ: 2392-2406
  • DOI: 10.1038/emboj.2013.176
  • 査読あり
• [雑誌論文] BRD4 coordinates recruitment of pause-release factor P-TEFb and the pausing complex NELF/DSIF to regulate transcription elongation of interferon stimulated genes (2013)
  • 著者名/発表者名: Patel MC, Tamura T(他7人)
  • 雑誌名: Mol Cell Biol 巻: 33 号: 12 ページ: 2497-2507
  • DOI: 10.1128/mcb.01180-12
  • 査読あり
• [雑誌論文] Egr-2 transcription factor is required for Blimp-1 mediated IL-10 production in IL-27 stimulated CD4(+) T cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki, Y.
  • 雑誌名: Eur J Immunol 巻: undefined 号: 4 ページ: 1063-73
  • DOI: 10.1002/eji.201242942
  • 査読あり
• [雑誌論文] Essential role of the IRF8-KLF4 transcription factor cascade in murine monocyte differentiation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kurotaki et al.
  • 雑誌名: Blood 巻: 121 号: 10 ページ: 1839-1849
  • DOI: 10.1182/blood-2012-06-437863
  • 査読あり
• [雑誌論文] Systematic repression of transcription factors reveals limited patterns of gene expression changes in ES cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Akira Nishiyama et al.
  • 雑誌名: Scientific Reports 巻: 3 号: 1 ページ: 1390-1390
  • DOI: 10.1038/srep01390
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of JNK triggers release of Brd4 from mitotic chromosomes and mediates protection from drug-induced mitotic stress. (2012)
  • 著者名/発表者名: Akira Nishiyama et al.
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 7 号: 5 ページ: e34719-e34719
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0034719
  • 査読あり
• [雑誌論文] Activation of JNK triggers release of Brd4 from mitotic chromosomes and mediates protection from drug-induced mitotic stress. (2012)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama, A., Dey, A., Tamura, T., Ko, M., and Ozato, K.
  • 雑誌名: 10.1371/journal.pone.0034719 巻: 7
  • 査読あり
• [雑誌論文] Generation of mouse ES cell lines engineered for the forced induction of transcription factors (2011)
  • 著者名/発表者名: Correa-Cerro LS, Nishiyama A(他17人)
  • 雑誌名: Scientific Rep 巻: 1 号: 1 ページ: 167-167
  • DOI: 10.1038/srep00167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Shared and distinct functions of the transcription factors IRF4 and IRF8 in myeloid cell development (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M, et al
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 6 号: 10 ページ: e25812-e25812
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0025812
  • 査読あり
• [雑誌論文] Responsiveness of genes to manipulation of transcription factors in ES cells is associated with histone modifications and tissue specificity (2011)
  • 著者名/発表者名: Sharov AA, Nishiyama A(他6人)
  • 雑誌名: BMC Genomics 巻: 12 号: 1 ページ: 102-102
  • DOI: 10.1186/1471-2164-12-102
  • 査読あり
• [学会発表] IRF8 Inhibits the Activity of C/EBPαto Restrain Monocyte-Dendritic Cell Progenitors from Differentiating into Neutrophils (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A, Ichino M, Tamura T, et al
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2013-12-13
• [学会発表] A dynamic and long-range chromatin control of Klf4 transcription by IRF8 in monocyte differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A, Tamura T, et al
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2013-12-11
• [学会発表] 単球分化において転写因子IRF8がKlf4プロモーターと遠位エンハンサーの長距離間の相互活性化を誘導する (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山晃, 田村智彦, ら
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2013-12-03
• [学会発表] A dynamic and long-range chromatin control of Klf4 transcription by IRF8 in monocyte differentiation (2013)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A, Tamura T, et al
  • 学会等名: 12th Human Proteome Organization World Congress
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2013-09-16
• [学会発表] M期での転写メモリーとストレス応答におけるBRD4の役割 (2013)
  • 著者名/発表者名: 西山晃, 田村智彦, ら
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2013-09-13
• [学会発表] ゲノム規模解析による単球分化に重要なIRF8-KLF4転写因子カスケードの発見 (2012)
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼, 西山晃, 田村智彦, ら
  • 学会等名: 第35回分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場(福岡県)
  • 年月日: 2012-12-11
• [学会発表] Genome-wide analyses revealed the IRF8-KLF4 transcription factor cascade during monocyte differentiation (2012)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Nishiyama A, Tamura T, et al
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場(兵庫県)
  • 年月日: 2012-12-05
• [学会発表] Activation of JNK mediates protection from drug-induced mitotic stress by triggering release of Brd4 from mitotic chromosome (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A, Tamura T, et al
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川県)
  • 年月日: 2011-12-15
• [学会発表] Regulation of the development of monocyte subsets by interferon regulatory factor 8 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Ichino M, Nishiyama A, Tamura T, et al
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術総会
  • 発表場所: 幕張メッセ(千葉県)
  • 年月日: 2011-11-28
• [学会発表] Selective regulation of monocyte subsets by the transcription factor Interferon Regulatory Factor 8 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Ichino M, Nishiyama A, Tamura T, et al
  • 学会等名: 9th Joint Meeting of the International Society for Interferon and Cytokine Research and the International Cytokine Society
  • 発表場所: Firenze Fiera Congress and Exhibition Center(フィレンツェ,イタリア)
  • 年月日: 2011-10-11
• [学会発表] マラリアにおける樹状細胞分化の異常と転写因子IRFファミリー (2011)
  • 著者名/発表者名: 市野素英, 堀田千絵, 田村智彦
  • 学会等名: 第80回日本寄生虫学会
  • 発表場所: 東京慈恵会医科大学(東京都)
  • 年月日: 2011-07-18
• [学会発表] Selective regulation of monocyte subsets by the transcription factor Interferon Regulatory Factor 8. (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Ichino M, Nishiyama A, Sato G, Yamamoto M, Ozato K, Tamura T
  • 学会等名: 9th Joint Meeting of the International Society for Interferon and Cytokine Research (ISICR) and the International Cytokine Society (ICS)
  • 発表場所: Florence, Italy
• [学会発表] ミエロイド細胞の分化・機能制御におけるIRF4, IRF8の役割. (2011)
  • 著者名/発表者名: 山本道雄，加藤隆幸，堀田千絵，西山晃，黒滝大翼，吉成正裕，高見正道，市野素英，中澤正年，松山俊文，上條竜太郎，北川誠一，Keiko Ozato，田村智彦
  • 学会等名: 第13回神奈川血液・免疫フォーラム
  • 発表場所: 小田急ホテルセンチュリー相模大野（神奈川県）
• [学会発表] Regulation of the development of monocyte subsets by interferon regulatory factor 8 (2011)
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D, Ichino M, Nishiyama A, Sato G, Yamamoto M, Ozato K, Tamura T
  • 学会等名: 第40回日本免疫学会学術総会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [学会発表] IRF8 physically interacts with C/EBPα to inhibit the generation of granulocyte-macrophage progenitors and neutrophils. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tamura T, Yamamoto M, Osato N, Kurotaki D, Uno K, Nakazawa M, Nishiyama A, Ozato K
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] The transcription factor IRF8 rescues the dendritic cell development impaired by p210 Bcr/Abl. (2011)
  • 著者名/発表者名: Watanabe T, Hotta C, Sato GR, Yamamoto M, Fujita H, Sakai R, Fujisawa S, Nishiyama A, Aihara M, Ishigatsubo Y, Tamura T
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] Activation of JNK mediates protection from drug-induced mitotic stress by triggering release of Brd4 from mitotic chromosome. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A, Dey A, Tamura T, Ozato K
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] The IRF8-KLF4 transcription factor cascade critically regulates the development of inflammatory monocytes
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D., Osato N., Nishiyama A., Yamamoto M., Ban T., Sato H., Nakabayashi J., Umehara M., Nakazawa M., Miyake N., Matsumoto N., Ozato K., Tamura T.
  • 学会等名: The Joint International Meeting of the Japanese Society for Interferon and Cytokine Research and Macrophage Molecular and Cellular Biology 2013
  • 発表場所: 都市センターホテル（東京都）
• [学会発表] 転写因子IRF8は単球-樹状細胞前駆細胞においてC/EBPαの機能を阻害し、好中球分化能の喪失をもたらす
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼，山本道雄，宇野和宏，西山 晃，中林 潤，中澤正年，Herbert C. Morse III，Keiko Ozato，田村智彦
  • 学会等名: 第24回日本生体防御学会学術総会
  • 発表場所: くまもと森都心プラザ（熊本県）
• [学会発表] A dynamic and long-range chromatin control of Klf4 transcription by IRF8 in monocyte differentiation.
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A, Kurotaki D, Tamura T.
  • 学会等名: 12th Human Proteome Organization World Congress
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] M期での転写メモリーとストレス応答におけるBRD4の役割
  • 著者名/発表者名: 西山 晃，田村智彦，Kieko Ozato
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
  • 招待講演
• [学会発表] The transcription factor IRF8 overrides BCR-ABL to rescue dendritic cell development in chronic myeloid leukemia.
  • 著者名/発表者名: Watanabe T., Hotta C., Koizumi S., Miyashita K., Nakabayashi J., Kurotaki D., Sato R. G., Yamamoto M., Nishiyama A., Aihara M., Ishigatsubo Y., Tamura T.
  • 学会等名: 2013 Inaugural Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 発表場所: Hyatt Regency San Francisco（米国）
• [学会発表] The IRF8-KLF4 transcription factor cascade is essential for the development of monocytes
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D., Osato N., Nishiyama A., Yamamoto M., Ban T., Sato H., Nakabayashi J., Umehara M., Nakazawa M., Miyake N., Matsumoto N., Ozato K., Tamura T.
  • 学会等名: 2013 Inaugural Meeting of the International Cytokine and Interferon Society
  • 発表場所: Hyatt Regency San Francisco（米国）
• [学会発表] IRF8 inhibits the activity of C/EBPs to restrain neutrophil development in monocyte-DC progenitors.
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D., Yamamoto M., Uno K., Nishiyama A., Nakabayashi J., Morse H.C. 3rd., Ozato K., Tamura T.
  • 学会等名: 第75回日本血液学会学術集会
  • 発表場所: ロイトン札幌（北海道）
• [学会発表] 単球分化において転写因子IRF8がKlf4プロモーターと遠位エンハンサーの長距離間の相互活性化を誘導する
  • 著者名/発表者名: 西山 晃，黒滝大翼，田村智彦
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] IRF8 inhibits the activity of C/EBP to restrain the neutrophil differentiation program in monocyte-dendritic cell progenitors.
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D., Yamamoto M., Nishiyama A., Uno K., Ichino M., Sasaki H., Ban T., Yoshinari M., Nakazawa M., Ozato K., Tamura T.
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] IRF8 restrains monocyte-dendritic cell progenitors from differentiating into neutrophils by inhibiting C/EBP activity
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D., Yamamoto M., Nishiyama A., Uno K., Sasaki H., Ozato K., Tamura T.
  • 学会等名: 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center（米国）
• [学会発表] The transcription factor IRF8 is a key transcription factor for basophil development
  • 著者名/発表者名: Kurotaki D., Sasaki H., Osato N., Sasaki I., Kaneda C., Sato H., Nishiyama A., Kaisho T., Aburatani H., Morse H.C. 3rd., Ozato K., Tamura T.
  • 学会等名: 55th American Society of Hematology Annual Meeting and Exposition
  • 発表場所: Ernest N. Morial Convention Center（米国）
• [学会発表] IRF8 Inhibits the Activity of C/EBP to Restrain Monocyte-Dendritic Cell Progenitors from Differentiating into Neutrophils
  • 著者名/発表者名: Yamamoto M., Kurotaki D., Nishiyama A., Uno K., Ichino M., Nakazawa M., Ozato K., Tamura T.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [学会発表] A dynamic and long-range chromatin control of Klf4 transcription by IRF8 in monocyte differentiation
  • 著者名/発表者名: Nishiyama A., Kurotaki D., Tamura T.
  • 学会等名: 第42回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 幕張メッセ（千葉県）
• [学会発表] Genome-wide analyses revealed the IRF8-KLF4 transcription factor cascade during monocyte differentiation
  • 著者名/発表者名: Daisuke Kurotaki et al.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] Impaired dendritic cell development in chronic myelogenous leukemia can be rescued by restoring expression of the transcription factor IRF8.
  • 著者名/発表者名: Tomoya Watanabe et al.
  • 学会等名: 第41回日本免疫学会学術集会
  • 発表場所: 神戸国際会議場（兵庫県）
• [学会発表] ゲノム規模解析による単球分化に重要なIRF8-KLF4転写因子カスケードの発見
  • 著者名/発表者名: 黒滝大翼、他
  • 学会等名: 第35回分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡国際会議場（福岡県）
• [備考]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~immunol/
• [備考] 横浜市立大学大学院医学研究科 免疫学教室
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~immunol/
• [備考] 横浜市立大学医学部 免疫学教室
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~immunol
• [備考]
  • URL: http://www-user.yokohama-cu.ac.jp/~immunol/