シトルリン化酵素ＰＡＤによる分子修飾に伴う病態修飾の解析と臨床応用

• 研究課題/領域番号: 23590441
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 人体病理学
• 研究機関: 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所)
• 研究代表者: 丸山 直記 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター(東京都健康長寿医療センター研究所), 東京都健康長寿医療センター研究所, 研究部長 (00115940)
• 研究分担者: 加賀美 弥生 地方独立行政法人東京都健康長寿医療センター, 研究所, 研究員 (80557661)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,460千円 (直接経費: 4,200千円、間接経費: 1,260千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 2,860千円 (直接経費: 2,200千円、間接経費: 660千円)
• キーワード: 酵素 / 蛋白質 / 癌 / シトルリン / PAD / シトルリン化 / 測定系

研究概要

血中human PAD4（hPAD4）濃度の測定系、及びhPAD4自己抗体の検出系を確立した。RA患者ではhPAD4高値を示すものがあったのと同時にゼロ値を示すものが存在した。さらに、ゼロ値を示したほとんどの患者でhPAD4自己抗体が陽性であった。一方、健常者ではRA患者に比べてhPAD4が低値であった。今回確立したhPAD4測定法及びhPAD4自己抗体検出法はRAの早期診断へと応用できる可能性が考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] Peptidylarginine deiminase and protein citrullination in prion diseases (2013)
  • 著者名/発表者名: Jang, B., Ishigami, A., Maruyama, N., Carp, R.I., Kim, Y.S., Choi, E.K.
  • 雑誌名: Strong evidence of neurodegeneration 巻: Prion 7 ページ: 42-46
• [雑誌論文] Two novel sandwich ELISAs identify PAD4 levels and PAD4 autoantibodies in patients with rheumatoid arthritis (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishigami, A., Uchida, Y., Miyazaki, T., Handa, S., Choi, E.K,, Kim, Y.S,, Kasahara, Y., Maruyama, N.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: 23 ページ: 794-803
  • NAID: 10031189176
• [雑誌論文] Peptidylarginine deiminase and protein citrullination in prion diseases: Strong evidence of neurodegeneration. (2013)
  • 著者名/発表者名: Jang, B., Ishigami, A., Maruyama, N., Carp, R.I., Kim, Y.S., Choi, E.K.
  • 雑誌名: Prion 巻: 7 号: 1 ページ: 42-46
  • DOI: 10.4161/pri.22380
  • 査読あり
• [雑誌論文] Two novel sandwich ELISAs identify PAD4 levels and PAD4 autoantibodies in patients with rheumatoid arthritis. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ishigami, A., Uchida, Y., Miyazaki, T., Handa, S., Choi, E.K,, Kim, Y.S,, Kasahara, Y., Maruyama, N.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol. 巻: 23 号: 4 ページ: 794-803
  • DOI: 10.1007/s10165-012-0748-0
  • NAID: 10031189176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptidylarginine deiminase modulates the physiological roles of enolase via citrullination : links between altered multifunction of enolase and neurodegenerative diseases (2012)
  • 著者名/発表者名: Jang, B., Jeon, Y.C., Choi, J.K., Park, ., Kim, J.I., Ishigami, A., Maruyama, ., Carp, R.I., Kim, Y.S., Choi, E.K.
  • 雑誌名: Biochem. J 巻: 445 ページ: 183-192
• [雑誌論文] Two novel sandwich ELISAs identify PAD4 levels and PAD4 autoantibodies in patients with rheumatoid arthritis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Ishigami, A., Uchida, Y., Miyazaki, T., Handa, S., Choi, E.K,, Kim, Y.S,, Kasahara, Y., Maruyama, N.
  • 雑誌名: Mod Rheumatol 巻: in press
  • NAID: 10031189176
  • 査読あり
• [雑誌論文] Peptidylarginine deiminase modulates the physiological roles of enolase via citrullination: links between altered multifunction of enolase and neurodegenerative diseases. (2012)
  • 著者名/発表者名: Jang, B., Jeon, Y.C., Choi, J.K., Park, M., Kim, J.I., Ishigami, A., Maruyama, N., Carp, R.I., Kim, Y.S., Choi, E.K.
  • 雑誌名: Biochem J 巻: 445 ページ: 183-192
  • 査読あり
• [雑誌論文] 3,4-diaminopyridine improves neuromuscular transmission in a MuSK antibodies-induced mouse model of myasthenia gravis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori, S., Kishi, M., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T., Konishi, T., Maruyama, N., Shigemoto, K.
  • 雑誌名: J Neuroimmunol 巻: 245 ページ: 75-78
  • 査読あり
• [雑誌論文] Antibodies against Muscle-Specific Kinase Impair Both Presynaptic and Postsynaptic Functions in a Murine Model of Myasthenia Gravis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Mori, S., Kubo, S., Akiyoshi, T., Yamada, S., Miyazaki, T., Hotta, H., Desaki, J., Kishi, M., Konishi, T., Nishino, Y., Miyazawa, A., Maruyama, N., Shigemoto, K.
  • 雑誌名: Amr J Pathol 巻: 180 ページ: 798-810
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subcellular localization of peptidylarginine deiminase 2 and citrullinated proteins in brains of scrapie-infected mice : nuclear localization of PAD2 and membrane fraction-enriched citrullinated proteins (2011)
  • 著者名/発表者名: Jang, B., Shin, HY., Choi, JK., Nguyen, du PT., Jeong, BH., Ishigami, A., Maruyama, N., Carp, RI., Kim, YS., and Choi, EK.
  • 雑誌名: J. Neuropathol. Exp. Neurol 巻: 70 ページ: 116-124
• [雑誌論文] Shimada, S., Tanaka, Y., Waki, H., Kon, K., Iwamoto, M., Maruyama, N.: Analysis of brain cell activation by nanosized particles of Ginkgo biloba extract. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shimada, S., Tanaka, Y., Waki, H., Kon, K., Iwamoto, M., Maruyama, N.
  • 雑誌名: International Journal of Plant Physiology and Biochemistry 巻: 3 ページ: 28-33
  • 査読あり
• [雑誌論文] 17beta-Estradiol attenuates saturated fatty acid diet-induced liver injury in ovariectomized mice by up-regulating hepatic senescence marker protein-30. (2011)
  • 著者名/発表者名: Fukui, M., Senmaru, T., Hasegawa, G., Yamazaki, M., Asano, M., Kagami, Y., Ishigami, A., Maruyama, N., Iwasa, K., Kitawaki, J., Itoh, Y., Okanoue, T., Ohta, M., Obayashi, H., Nakamura, N.
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 415 ページ: 252-257
  • 査読あり
• [雑誌論文] Absorption and excretion of ascorbic acid alone and in acerola (Malpighia emarginata) juice: comparison in healthy Japanese subjects. (2011)
  • 著者名/発表者名: Uchida, E., Kondo, Y., Amano, A., Aizawa, S., Hanamura, T., Aoki, H., Nagamine, K., Koizumi, T., Maruyama, N., Ishigami, A.
  • 雑誌名: Biol Pharm Bull 巻: 34 ページ: 1744-1747
  • NAID: 130001252859
  • 査読あり
• [雑誌論文] Establishment and characterization of hepatocytes from an Immortomouse/SMP30/GNL knockout mouse hybrid lacking vitamin C to study vitamin C transport. (2011)
  • 著者名/発表者名: Amano, A., Handa, S., Aigaki, T., Shigemoto, K., Maruyama, N., Ishigami, A.
  • 雑誌名: J Biochem 巻: 150 ページ: 671-678
  • NAID: 10030589294
  • 査読あり
• [雑誌論文] Control of cerebral cortical blood flow by stimulation of basal forebrain cholinergic areas in mice. J Physiol Sci 61: 201-209 (2011) (2011)
  • 著者名/発表者名: Hotta, H., Uchida, S., Kagitani, F., Maruyama, N.
  • 雑誌名: J Physiol Sci 巻: 61 ページ: 201-209
  • 査読あり
• [雑誌論文] Mitochondrial reactive oxygen species generation by the SDHC V69E mutation causes low birth weight and neonatal growth retardation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Ishii, T., Miyazawa, M., Onodera, A., Yasuda, K., Kawabe, N., Kirinashizawa, M., Yoshimura, S., Maruyama, N., Hartman, P.S., Ishii, N.
  • 雑誌名: Mitochondrion 巻: 11 ページ: 155-165
  • 査読あり
• [雑誌論文] Subcellular localization of peptidylarginine deiminase 2 and citrullinated proteins in brains of scrapie-infected mice: nuclear localization of PAD2 and membrane fraction-enriched citrullinated proteins. (2011)
  • 著者名/発表者名: Jang, B., Shin, H.Y., Choi, J.K., Nguyen du, P.T., Jeong, B.H., Ishigami, A., Maruyama, N., Carp, R.I., Kim, Y.S., Choi, E.K.
  • 雑誌名: J Neuropathol Exp Neurol 巻: 70 ページ: 116-124
  • 査読あり
• [雑誌論文] Time course of vitamin C distribution and absorption after oral administration in SMP30/GNL knockout mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwama, M., Shimokado, K., Maruyama, N., Ishigami, A.
  • 雑誌名: Nutrition 巻: 27 ページ: 471-478
  • NAID: 110008762053
  • 査読あり
• [雑誌論文] 基礎老化学による老年歯科医学への貢献. (2011)
  • 著者名/発表者名: 丸山直記、石神昭人
  • 雑誌名: 老年歯科医学 巻: 26 ページ: 286-290
  • NAID: 10031137163
• [雑誌論文] SMP30/GNLノックアウトマウスを用いた経口摂取によるビタミンCの血液、尿、組織への移行速度および移行量の解析. (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩間水輝、下門顕太郎、丸山直記、石神昭人
  • 雑誌名: ビタミン 巻: 85 ページ: 601-603
• [雑誌論文] 加齢による臓器障害. (2011)
  • 著者名/発表者名: 加賀美弥生, 丸山直記
  • 雑誌名: 生体の科学 巻: 62 ページ: 257-261
• [学会発表] Age-related changes of peptidylarginine deiminase 2 in the mouse brain (2013)
  • 著者名/発表者名: Kagami, Y., Shimada, N., Handa, S., Choi, E.K., Kim, Y.S., Ito, H., Maruyama, N., Ishigami, A.
  • 学会等名: The 20th IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics (IAGG 2013)
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2013-06-26
• [学会発表] Peptidylarginine deiminase 2-mediat ed protein citrullinati on in prion disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Kim, H.J., Jang, B., Jin, J.K., Jeon, Y.C., Ishigami, A., Maruyama, N., Carp, R.I., Kim, Y.S., Choi, E.K.
  • 学会等名: The 20th IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics (IAGG 2013)
  • 発表場所: Seoul, Korea
  • 年月日: 2013-06-26
• [学会発表] hPAD4測定及びhPAD4自己抗体検出による関節リウマチの臨床診断 (2013)
  • 著者名/発表者名: 丸山直記, 石神昭人
  • 学会等名: 第57回日本老年医学会関東甲信越地方会
  • 発表場所: 東京
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] hPAD4測定及びhPAD4自己抗体検出による関節リウマチ臨床診断薬の開発 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石神昭人, 半田節子, 加賀美弥生, 内田好昭, 丸山直記
  • 学会等名: 第133回日本薬学会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Age-related changes of peptidylarginine deiminase 2 in the mouse brain. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kagami, Y., Shimada, N., Handa, S., Choi, E.K., Kim, Y.S., Ito, H., Maruyama, N., Ishigami, A.
  • 学会等名: The 20th IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics (IAGG 2013)
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] Peptidylarginine deiminase 2-mediat ed protein citrullinati on in prion disease. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kim, H.J., Jang, B., Jin, J.K., Jeon, Y.C., Ishigami, A., Maruyama, N., Carp, R.I., Kim, Y.S., Choi, E.K.
  • 学会等名: The 20th IAGG World Congress of Gerontology and Geriatrics (IAGG 2013)
  • 発表場所: Seoul, Korea
• [学会発表] 腫瘍組織におけるシトルリン化タンパク質の局在と病態との相関 (2012)
  • 著者名/発表者名: 加賀美弥生, 半田節子, 根本哲生, 丸山直記, 石神昭人
  • 学会等名: 第35回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 関節リウマチの早期診断を目指した新規hPAD4測定法及びhPAD4自己抗体検出法の確立 (2012)
  • 著者名/発表者名: 半田節子, 加賀美弥生, 内田好昭, 笠原靖, 丸山直記, 石神昭人
  • 学会等名: 第85回日本生化学大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ビタミンCの欠乏がマウス皮膚に及ぼす影響 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐藤安訓, 新井浩司, 西山敏夫, 野村義宏, 岸本祐樹, 相澤真悟, 丸山直記, 石神昭人
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第64回大会
  • 発表場所: 岐阜
• [学会発表] SMP30&SOD1ダブルノックアウトマウスの病理学的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩間水輝, 野田義博, 清水孝彦, 丸山直記, 石神昭人
  • 学会等名: 第33回日本基礎老化学会シンポジウム
  • 発表場所: 千葉
  • 年月日: 2011-10-08
• [学会発表] ヒトでの1回摂取によるビタミンCの血中移行, 尿中排泄の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 石神昭人, 相澤真悟, 千田美紀, 相垣敏郎, 丸山直記, 千田俊哉
  • 学会等名: 第135回ビタミンC研究委員会
  • 発表場所: 島根
  • 年月日: 2011-09-02
• [学会発表] ビタミンC欠乏がカテコールアミン生合成系に及ぼす影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 天野晶子, 角田誠, 相垣敏郎, 丸山直記, 石神昭人
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第63回大会
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] ヒトSMP30のX線結晶構造解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 相澤真悟, 千田美紀, 相垣敏郎, 丸山直記, 石神昭人, 千田俊哉
  • 学会等名: 第11回日本蛋白質科学会年会
  • 発表場所: 大阪
• [学会発表] SMP30/GNLノックアウトマウスを用いたカテコールアミン生合成系に及ぼすビタミンC欠乏の影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 天野晶子,角田誠,相垣敏郎,丸山直記,石神昭人
  • 学会等名: 第34回日本基礎老化学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 老化・老年学による他研究領域への貢献 (2011)
  • 著者名/発表者名: 丸山直記, 石神昭人
  • 学会等名: 第9回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム(PPF)2011
  • 発表場所: 箱根
• [学会発表] マウス卵巣におけるSMP30の発現と調節機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 加賀美弥生, 石神昭人, 丸山直記
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ヒト及びマウスSMP30/GNLのX線結晶構造解析とデヒドロアスコルビン酸分解活性 (2011)
  • 著者名/発表者名: 相澤真悟, 千田美紀, 相垣敏郎, 丸山直記, 千田俊哉, 石神昭人
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ビタミンC合成不全SMP30/GNL遺伝子破壊マウスを用いた妊娠, 出産時のビタミンC不足が新生児に与える影響 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岸本祐樹, 金井孝夫, 下門健太郎, 丸山直記, 石神昭人
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Evaluation of antioxidant activity of Olive Oil Potato Chips after oral administration in vitamin C-deficient SMP30/GNL knockout mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Sakuma,R., Kondo, Y., Ichisawa, M., Ishihara, K., Kubo, M., Ohashi, M., Handa, S., Mugita, H., Maruyama, N., Koga, H., Ishigami, A.
  • 学会等名: International Society for Nutraceuticals and Functional Foods (ISNFF)
  • 発表場所: Sapporo
• [学会発表] Effect of vitamin C deficiency on noradrenaline synthesis. (2011)
  • 著者名/発表者名: Amano, A., Tsunoda, M., Aigaki, T., Maruyama, N., Ishigami, A.
  • 学会等名: The 9th Asia/Oceania Regional Congress of Gerontology
  • 発表場所: Melbourne, Australia,
• [学会発表] ビタミンC欠乏マウスにおける活性酸素種は増加する. (2011)
  • 著者名/発表者名: 近藤嘉高、加賀美弥生、半田節子、石神昭人、丸山直記
  • 学会等名: 第65回日本栄養・食糧学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Smp30/Sod1ダブルノックアウトマウスにおける肝臓の組織学的解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岩間水輝、野田義博、清水孝彦、近藤嘉高、丸山直記、石神昭人
  • 学会等名: 日本ビタミン学会第63回大会,
  • 発表場所: 広島
• [学会発表] SMP30/GNLノックアウトマウスを用いたカテコールアミン生合成系に及ぼすビタミンC欠乏の影響. (2011)
  • 著者名/発表者名: 天野晶子, 角田誠, 相垣敏郎, 丸山直記, 石神昭人
  • 学会等名: 第34回日本基礎老化学会大会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] ヒトでの１回摂取によるビタミンCの血中移行、尿中排泄の検討. (2011)
  • 著者名/発表者名: 石神昭人、相澤真悟、千田美紀、相垣敏郎、丸山直記、千田俊哉
  • 学会等名: 第135回ビタミンC研究委員会
  • 発表場所: 島根
• [学会発表] 老化・老年学による他研究領域への貢献 (2011)
  • 著者名/発表者名: 丸山直記、石神昭人
  • 学会等名: 第9回次世代を担う若手のためのフィジカル・ファーマフォーラム(PPF)2011(招待講演)
  • 発表場所: 箱根
• [学会発表] ヒト及びマウスSMP30/GNLのX線結晶構造解析とデヒドロアスコルビン酸分解活性. (2011)
  • 著者名/発表者名: 相澤真悟、千田美紀、相垣敏郎、丸山直記、千田俊哉、石神昭人
  • 学会等名: 第34回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] 基礎老化学による老年歯科医学への貢献 (2011)
  • 著者名/発表者名: 丸山直記
  • 学会等名: 日本老年歯科医学会 第２２回学術大会(招待講演)
  • 発表場所: 東京
• [備考]
  • URL: http://www.aging-regulation.jp/