慢性肝疾患進展制御法の確立：効果予測に基づく個別化医療

• 研究課題/領域番号: 23590986
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 奈良県立医科大学
• 研究代表者: 吉治 仁志 奈良県立医科大学, 医学部, 准教授 (40336855)
• 研究分担者: 野口 隆一 奈良県立医科大学, 医学部, 助教 (30423908)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,940千円 (直接経費: 3,800千円、間接経費: 1,140千円); 2013年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 2,080千円 (直接経費: 1,600千円、間接経費: 480千円)
• キーワード: 肝硬変 / 肝癌 / 血管新生 / 慢性肝疾患 / カクテル療法

研究概要

慢性肝疾患進展抑制法の開発に繋がる多くの成果を得た。安全性がすでに確立している薬剤を組み合わせるカクテル療法により肝線維化進展および肝発癌抑制効果を多数の実験モデルで確認して論文として報告した。これら基礎的研究の知見と併せて各種臨床試験を行い、既に臨床で使用されている各種のレニンアンジオテンシン系(RAS) 阻害薬と分岐鎖アミノ酸 (BCAA) の併用により根治治療後の肝癌再発が有意に抑制されることを明らかにした。またこの治療効果を予測する因子として可溶性VEGF受容体type2 (sVEGFR2)を同定した。これら本研究による成果は慢性肝疾患患者の予後向上に寄与し得ると考える。

研究成果

• [雑誌論文] Cross talk between toll-like receptor-4 signaling and angiotensin-IIin liver fibrosis development in the rat model of non-alcoholic steatohepatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Shirai Y, Yoshiji H, Noguchi R, Kaji K, Aihara Y, Douhara A, Moriya K, Namisaki T, Kawaratani H, Fukui H
  • 雑誌名: J Gastroenterol Hepatol 巻: 28(4) ページ: 723-30
• [雑誌論文] Simultaneous blockade of programmed death 1 and vascular endothelial growth factor receptor 2(VEGFR2) induces synergistic anti-tumour effect in vivo (2013)
  • 著者名/発表者名: Yasuda S, Sho M, Yamato H, Yoshiji H, Wakatsuki K, Nishiwada S, Yagita H, Nakajima Y
  • 雑誌名: Clnical and Exprtimental Immunology 巻: 172 ページ: 500-506
• [雑誌論文] Direct renin inhibitor, aliskiren, attenuates the progression of non-alcoholic steatohepatitis in the rat model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aihara Y, Yoshiji H et al
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: 43 号: 11 ページ: 1241-1250
  • DOI: 10.1111/hepr.12081
  • 査読あり
• [雑誌論文] Branched-chain amino acids suppress the cumulative recurrence of hepatocellular carcinoma under conditions of insulin-resistance (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Noguchi R, Namisaki T, Moriya K, Kitade M, Aihara Y, Douhara A, Yamao J, Fujimoto M, Toyohara M, Mitoro A, Sawai M, Yoshida M, Morioka C, Uejima M, Uemura M, Fukui H
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 30 ページ: 545-552
• [雑誌論文] Dual blockade of angiotensin-IIand aldosterone suppresses the progression of a non-diabetic rat model of steatohepatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Noguchi R, Yoshiji H, Ikenaka Y, Kaji K, Aihara Y, Shirai Y, Namisaki T, Kitade M, Douhara A, Moriya K, Fukui H
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 43(7) ページ: 765-774
• [雑誌論文] High hemoglobin level predicts non-alcoholic fatty liver disease in japanese women (2013)
  • 著者名/発表者名: Akahane T, Fukui K, Shirai Y, Yoshiji H, Uemura M, Fukui H
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology Research 巻: 2(6 ページ: 623-627
• [雑誌論文] Dual blockade of angiotensin-IIand aldosterone suppresses the progression of a non-diabetic rat model of steatohepatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Noguchi R, Yoshiji H et al
  • 雑誌名: Hepatology Research 巻: 43 号: 7 ページ: 765-774
  • DOI: 10.1111/hepr.12008
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dipeptidyl peptidase-4 inhibitor attenuates hepatic fibrosis via suppression of activated hepatic stellate cell in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Yoshiji H et al
  • 雑誌名: J Gastroenterol. 巻: 49 号: 3 ページ: 481-491
  • DOI: 10.1007/s00535-013-0783-4
  • 査読あり
• [雑誌論文] Direct renin inhibitor, aliskiren, attenuates the progression of non-alcoholic steatohepatitis in the rat model. (2013)
  • 著者名/発表者名: Aihara Y, Yoshiji H, et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: Jan 29
  • 査読あり
• [雑誌論文] Possible involvement of angiogenesis in chronic liver diseases : Interaction among renin-angiotensin-aldosterone system, Insulin resistance and oxidative stress (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Ikenaka Y, Noguchi R, Aihara Y, Shirai Y, Douhara A, Fukui H, Kaji K
  • 雑誌名: Current Medicinal Chemistry 巻: 19(12) ページ: 1889-1898
• [雑誌論文] Combination of branched-chain amino acid and angiotensin-converting enzyme inhibitor improves liver fibrosis progression in patients with cirrhosis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Noguchi R, Ikenaka Y, Kaji K, Aihara Y, Douhara A, Yamao J, Toyohara M, Mitoro A, Sawai M, Yoshida M, Morioka C, Fujimoto M, Uemura M, Fukui H
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 5 ページ: 539-544
• [雑誌論文] Combination of branched-chain amino acid and angiotensin-converting enzyme inhibitor improves liver fibrosis progression in patients with cirrhosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, et al.
  • 雑誌名: Molecular Medicine Reports 巻: 5 ページ: 539-544
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dual blockade of angiotensin-II and aldosterone suppresses the progression of a non-diabetic rat model of steatohepatitis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Noguchi R, Yoshiji H, et al.
  • 雑誌名: Hepatol Res. 巻: Nov 20
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of branched-chain amino acid and angiotensin-converting enzyme inhibitor improves liver fibrosis progression in patients with cirrhosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, et al
  • 雑誌名: Mol Med Report 巻: 5 ページ: 539-544
  • DOI: 10.3892/mmr.2011.676
  • 査読あり
• [雑誌論文] Impact of Renin-angiotensin system in hepatocellular carcinoma (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Noguchi R, Ikenaka Y, Kaji K, Aihara Y, Fukui H
  • 雑誌名: Current Cancer Drug Targets 巻: 11(4) ページ: 431-441
• [雑誌論文] Cocktail therapy with a combination of interferon, ribavirin and angiotensin-IItype 1 receptor blocker attenuates murine liver fibrosis development (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Noguchi R, Ikenaka Y, Kaji K, Aihara Y, Shirai Y, Yoshiji H, Yanase K, Fukui H
  • 雑誌名: International Journal of Molecular Medicine 巻: 28 ページ: 81-88
• [雑誌論文] Combination treatment of angiotensinIItypeIreceptor blocker and new oral iron chelator attenuates progression of nonalcoholic steatohepatitis in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Yoshiji H, Kitade M, Ikenaka Y, Noguchi R, Shirai Y, Aihara Y, Namisaki T, Yoshii J, Yanase K, Tsujimoto T, Kawaratani H, Fukui H
  • 雑誌名: Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 巻: 300 ページ: 1094-1104
• [雑誌論文] Therapeutic effects of cytokine modulator Y-40138 in the rat alcoholic liver disease model (2011)
  • 著者名/発表者名: Kawaratani H, Tsujimoto T, Kitazawa T, Yoshiji H, Uemura M, Fukui H
  • 雑誌名: Journal of Gastroenterology and Hepatology 巻: 26 ページ: 775-783
• [雑誌論文] Rapid detection of spotaneous bacterial peritonitis by granulocyte elastase latex immunoassay and reagent strip (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamazaki M, Sano R, Kuramoto C, Yoshiji H, Uemura M, Fukui H, Kamiya M, Okamoto Y
  • 雑誌名: Rinsho Byori 巻: 59(6) ページ: 549-558
• [雑誌論文] Combination of branched-chain amino acids and angiotensin-converting enzyme inhibitor suppresses the cumulative recurrence of hepatocellular carcinoma : A randomized control trial (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Noguchi R, Ikenaka Y, Kaji K, Aihara Y, Shirai Y, Yoshiji H, Yanase K, Fukui H
  • 雑誌名: Oncology Reports 巻: 26 ページ: 1547-1553
• [雑誌論文] Soluble VEGF receptor-2 may be a predictive marker of anti-angiogenic therapy with clinically available safe agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Noguchi R, Ikenaka Y, Kaji K, Shirai Y, Aihara Y, Yamao J, Toyohara M, Mitoro A, Sawai M, Yoshida M, Morioka C, Fujimoto M, Uemura M, Kawaratani H, Tsujimoto T, Fukui H
  • 雑誌名: Oncology Letters 巻: 2 ページ: 69-73
• [雑誌論文] Cocktail therapy with a combination of interferon, ribavirin and angiotensin-II type 1 receptor blocker attenuates murine liver fibrosis development. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, et al
  • 雑誌名: Int J Mol Med 巻: 28 ページ: 81-88
  • DOI: 10.3892/ijmm.2011.658
  • 査読あり
• [雑誌論文] Combination of branched-chain amino acids and angiotensin-converting enzyme inhibitor suppresses the cumulative recurrence of hepatocellular carcinoma: a randomized control trial. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, et al
  • 雑誌名: Oncol Rep 巻: 26 ページ: 1547-1553
  • DOI: 10.3892/or.2011.1433
• [学会発表] Distinct role of EGFR and Met on adult hepatic progenitor cell differentiation in mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Kitade M, Yoshiji H, Snorri Thorgeirsson, Fukui H
  • 学会等名: Annual Meeting of the Japanese Society for the Research of Hepatic Cells
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2013-09-26
• [学会発表] Beneficial effects of combined treatment with ursodoxycholic acid (UDCA) and Angiotensin-IItype1 receptor blocker(ARB) on liver fibrosis development in the rat model of nonalcoholic steatohepatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Namisaki T, Yoshiji H, Noguchi R, Moriya K, Kitade M, Aihara Y, Douhara A, Kawaratani H, Nishimura N, Fukui H
  • 学会等名: Annual Meeting of the Japanese Society for the Research of Hepatic Cells
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2013-09-26
• [学会発表] Combination of angiotensin-converting enzyme inhibitor and selective aldosterone blocker, suppresses the liver fibrosis carcinogenesis of nonalcoholic steatohepatitis in the rat (2013)
  • 著者名/発表者名: Noguchi R, Yoshiji H, Namisaki T, Moriya K, Kitade M, Aihara Y, Douhara A, Kawaratani H, Nishimura N, Fukui H
  • 学会等名: International Society for Hepatic Sinusoidal Research
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2013-09-24
• [学会発表] Combined treatment of sorafenib and angiotensin-IIreceptor blocker attenuates preneoplastic lesion development of non-alcoholic steatohepatitis in rats (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Noguchi,R, Namisaki T. Moriya K, Kitade M, Aihara Y, Douhara A, Kawaratani H, Nishimura N, Fukui H
  • 学会等名: International Society for Hepatic Sinusoidal Research
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2013-09-24
• [学会発表] Inhibition of endotoxin cascade with antibiotics attenuates the liver fibrosis development in rat model of nonalcoholic steatohepatitis (2013)
  • 著者名/発表者名: Douhara A, Moriya K, Yoshiji H, Noguchi R, Namisaki T, Kitade M, Aihara Y, Kawaratani H, Nishimura N, Fukui H
  • 学会等名: International Society for Hepatic Sinusoidal Research
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2013-09-24
• [学会発表] VEGF-targeted cancer therapy : Friends of Foes (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H
  • 学会等名: National Cancer Institute Special Seminar 2013
  • 発表場所: Washington, DC.
  • 年月日: 2013-04-10
• [学会発表] Response-guided anti-angiogenic therapy for hepatocellular carcinoma recurrence with clinically available safety agent (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Noguchi R, Kaji K, Aihara Y, Namisaki T, Moriya K, Douhara A, Kitade M, Fukui H
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington, DC.
  • 年月日: 2013-04-10
• [学会発表] Direct renin inhibitor attenuates rat hepatocarcinogenesisi via anti-angiogenic activity (2013)
  • 著者名/発表者名: Aihara Y, Yoshiji H, Noguchi R, Kaji K, Namisaki T, Moriya K, Kitade M, Fukui H
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington, DC.
  • 年月日: 2013-04-10
• [学会発表] Response-guided anti-angiogenic therapy for hepatocellular carcinoma recurrence with clinically available safety agent (2013)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H et al
  • 学会等名: AACR Annual Meeting 2013
  • 発表場所: Washington, DC, USA
• [学会発表] インターフェロン，リバビリン，Angiotensin-II受容体阻害薬（ARB)の３剤併用による肝線維化抑制効果：抗血管新生作用との関連 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志他
  • 学会等名: 日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] NASH肝発癌に対するソラフェニブとangiotensin-II受容体阻害薬（ARB)の併用効果 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志他
  • 学会等名: 日本肝臓学会総会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Chemoprevention of HCV-associated HCC by BCAA and ACE-inhibitor (2012)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H
  • 学会等名: JSH Single Topic Conference
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-11-22
• [学会発表] Douhara A, Aihara Y, Yamao J, Mitoro A, Fukui H. Efficacy of combination therapy with peg-interferon alpha and ribavirin in elderly chronic hepatitis C (2012)
  • 著者名/発表者名: Moriya K, Yoshiji H, Noguchi R, Namisaki T, Kaji K
  • 学会等名: JSH Single Topic Conference
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-11-21
• [学会発表] Crosstalk between glucose intolerance and liver fibrosis development in patients with chronic hepatitis C (2012)
  • 著者名/発表者名: Aihara Y, Yoshiji H, Noguchi R, Namisaki T, Moriya K, Kaji K, Douhara A, Fukui H
  • 学会等名: JSH Single Topic Conference
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-11-21
• [学会発表] Effect of sorafenib on HCV-related hepatocellular carcinoma (HCC) (2012)
  • 著者名/発表者名: Douhara A, Moriya K, Yoshiji H, Noguchi R, Namisaki T, Kaji K, Aihara Y, Yamao J, Mitoro A, Fukui H
  • 学会等名: JSH Single Topic Conference
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-11-21
• [学会発表] Sorafenibとangiotensin-II受容体阻害薬 (ARB)併用による肝発癌抑制 (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志
  • 学会等名: 日本肝臓学会
  • 発表場所: 神戸国際会議場
• [学会発表] Inhibitory effect of selective aldosterone blocker on hepatocellular carcinoma development via angiogenesis suppression (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Yoshiji H, Ikenaka Y, Noguchi R, Fukui H
  • 学会等名: ILCA
  • 発表場所: Hong-Kong
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] Combination of branched-amino acids and angiotensin-converting enzyme inhibitor attenuates the insulin resistance -based hepatocarcinogenesis via angiogenesis suppression (2011)
  • 著者名/発表者名: Aihara Y, Yoshiji H, Ikenaka Y, Noguchi R, Kaji K, Fukui H
  • 学会等名: ILCA
  • 発表場所: Hong-Kong
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] Soluble VEGF receptor-2 may be a predictive marker of anti-angiogenic chemopreventive therapy with clinically available safe agents (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Ikenaka Y, Noguchi R, Kaji K, Aihara Y, Fukui H
  • 学会等名: ILCA
  • 発表場所: Hong-Kong
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] Clinically available selective aldosterone blocker attenuates hepatocarcinogenesis via angiogenesis inhibition in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Noguchi R, Yoshiji H, Ikenaka Y, Aihara Y, Fukui H
  • 学会等名: ILCA
  • 発表場所: Hong-Kong
  • 年月日: 2011-09-03
• [学会発表] Combination of branched-amino acids and angiotensin-converting enzyme inhibitor attenuates the insulin resintance-based hepatocarcinogenesis via angiogenesis suppression (2011)
  • 著者名/発表者名: Aihara Y, Yoshiji H, Ikenaka Y, Noguchi R, Kaji K, Fukui H
  • 学会等名: ASIA-PACIFIC PRIMARY LIVER CANCER EXPERT MEETING
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2011-07-03
• [学会発表] Inhibitory effect of selective aldosterone blocker on hepatocellular carcinoma development via angiogenesis suppression (2011)
  • 著者名/発表者名: Kaji K, Yoshiji H, Ikenaka Y, Noguchi R, Aihara Y, Fukui H
  • 学会等名: ASIA-PACIFIC PRIMARY LIVER CANCER EXPERT MEETING
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2011-07-03
• [学会発表] Clinically available selective aldosterone blocker attenuates hepatocarcinogenesis via angiogenesis inhibition in rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Noguchi R, Yoshiji H, Ikenaka Y, Kaji K, Shirai Y, Fukui H
  • 学会等名: ASIA-PACIFIC PRIMARY LIVER CANCER EXPERT MEETING
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2011-07-03
• [学会発表] Combination of branched-chain amino acid and angiotensin-converting enzyme inhibitor suppresses the cumulative recurrence of hepatocellular carcinoma under the condition of insulin resistance (2011)
  • 著者名/発表者名: Yoshiji H, Ikenaka Y, Noguchi R, Kaji K, Aihara Y, Fukui H
  • 学会等名: ASIA-PACIFIC PRIMARY LIVER CANCER EXPERT MEETING
  • 発表場所: Osaka
  • 年月日: 2011-07-03
• [学会発表] 肝線維化に対する血管新生因子VEGFおよびインスリンをターゲットとした分子標的治療 (2011)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志
  • 学会等名: 日本肝臓学会
  • 発表場所: 福岡国際センター
• [図書] 肝硬変合併症の治療 耐糖能異常の病態と治療 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志他
  • 総ページ数: 3
  • 出版者: 医学書院
• [図書] 医学のあゆみ (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉治仁志他
  • 総ページ数: 6
  • 出版者: 医歯薬出版株式会社