腹部大動脈瘤の進展メカニズムの解明とその治療戦略の基礎構築

• 研究課題/領域番号: 23591861
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 外科学一般
• 研究機関: 浜松医科大学
• 研究代表者: 佐々木 健 浜松医科大学, 技術部, 技術専門職員 (20397433)
• 研究分担者: 成 憲武 名古屋大学, 未来社会創造機構, 准教授 (30378228) ; 海野 直樹 浜松医科大学, 医学部, 准教授 (20291958)
• 研究期間 (年度): 2011-04-28 – 2015-03-31
• 研究課題ステータス: 完了 (2014年度)
• 配分額: 5,070千円 (直接経費: 3,900千円、間接経費: 1,170千円); 2013年度: 1,170千円 (直接経費: 900千円、間接経費: 270千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 腹部大動脈瘤 / 炎症細胞 / B細胞 / カテプシン / MMP / 腹部大動脈瘤(AAA) / マクロファージ / プロテアーゼ / GM-CSF / 循環器・高血圧 / アンギオテンシン / 炎症性細胞 / レニンアンギオテンシン系 / レニン-アンギオテンシン系 / マトリックスメタロプロテアーゼ（MMP) / 血管中膜・外膜

研究成果の概要

腹部大動脈瘤(AAA)は腎動脈分岐部から腸骨動脈の間に生じ、このAAAが破裂した場合は高い死亡率に達する重篤な疾患であるが、このAAAの形成･進展･破裂の機序はあまり研究が進んでいない。一方、AAAの形成に対して炎症細胞とそれ由来のプロテアーゼの関与が疑われている。本研究では、AAA病変における炎症細胞の浸潤とプロテアーゼの発現について検討した。
ヒトAAA病変において各炎症細胞の浸潤が認められ、それらの浸潤は正常腹部大動脈に比べて高度であった。一方、幾つかのプロテアーゼ発現もAAA瘤化部で高値を示した。
以上の結果から、AAAの形成･進展に炎症細胞とそれら由来のプロテアーゼの関与が示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Cathepsin S Activity Controls Ischemia-Induced Neovascularization in Mice (2015)
  • 著者名/発表者名: Li X, Cheng XW, Hu L, Wu HX, Hao CH, Shi GP, Jiang H, Zhu E, Inoue A, Huang Z, Sasaki T, Takeshita K, Okumura K, Murohara T, Kuzuya M
  • 雑誌名: International Journal of Cardiology 巻: 183 ページ: 198-208
  • DOI: 10.1016/j.ijcard.2015.01.058
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] The case that the cadaver acquired a massive tattoo on the back contributed to the education for allied health professional students. (2015)
  • 著者名/発表者名: T. Sasaki, J Kamei, Y Kawakami, D Kawashima, A Kawada, T Takahashi, A Takeuchi, A. Takemura, S. Kato, K. Sato.
  • 雑誌名: 生物学技術研究会報告 巻: 26
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Decreased D2-40 immunoreactivity in stored paraffin sections and methods for preserving it. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Kawabata Y, Suzuki N, Tanaka H, Sano M, Kato S, Takemura A, Unno N, Kojima T, Sato K
  • 雑誌名: Biotech Histochem 巻: 89 号: 6 ページ: 412-418
  • DOI: 10.3109/10520295.2013.821166
  • 査読あり / オープンアクセス / 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Lymphangiogenesis and angiogenesis in abdominal aortic aneurysm (2014)
  • 著者名/発表者名: Sano M, Sasaki T, Hirakawa S, Sakabe J, Ogawa M, Baba S, Zaima N, Tanaka H, Inuzuka K, Yamamoto N, Setou M, Sato K, Konno H, Unno N
  • 雑誌名: PLoS One 巻: 9 号: 3 ページ: e89830-e89830
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0089830
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Digesting the Atherosclerosis-like Lesion-Based Remodeled Vasculature: The Role of Cysteinyl Cathepsins in Venous Disorder. (2014)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Sasaki T, Kuzuya M
  • 雑誌名: Thrombosis and Haemostasis 巻: in press 号: 07 ページ: 216-218
  • DOI: 10.1160/th13-10-0889
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of new services for technical specialist in the department of anatomy. -The recent services in anatomical education for medical students- (2014)
  • 著者名/発表者名: T. Sasaki, A. Uebayashi, A. Takemura, S. Kato, K. Sato
  • 雑誌名: 生物学技術研究会報告 巻: 25 ページ: 29-32
  • 謝辞記載あり
• [雑誌論文] Development of new services for technical specialist in the department of anatomy. The recent services in anatomical education for medical students. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Uebayashi A, Takemura A, Kato S, Sato K
  • 雑誌名: 生物学技術研究会報告 巻: in press
• [雑誌論文] The Decrease in D2-40 Immunoreactivity of Stored Paraffin Sections and Preservation Methods to Keep the D2-40 Immunoreactivity. (2014)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Kawabata Y, Suzuki N, Tanaka H, Sano M, Kato S, Takemura A, Unno N, Kojima T, Sato K
  • 雑誌名: Biotechnic and Histochemistry 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] The case of difficult infusion of formaldehyde solution in cadavers to embalm for anatomy teaching, and an improved method for infusion. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Ito T, Takemura A, Kato S, Sato K
  • 雑誌名: 生物学技術研究会報告 巻: 24 ページ: 66-69
• [雑誌論文] Human breast cancer tissues contain abundant phosphatidylcholine(36:1) with high stearoyl-CoA desaturase-1 expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Ide Y, Waki M, Hayasaka T, Nishio T, Morita Y, Tanaka H, Sasaki T, Koizumi K, Matsunuma R, Hosokawa Y, Ogura H, Shiiya N, Setou M.
  • 雑誌名: PLoS ONE 巻: 8 号: 4 ページ: e61204-e61204
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0061204
  • 査読あり
• [雑誌論文] *equal contribution Adventitiavasa vasorum arteriosclerosisin abdominal aortic aneurysm (2013)
  • 著者名/発表者名: Tanaka, H*., Zaima, N*., Sasaki, T., Hayasaka, T., Goto-Inoue, N., Onoue, K., Ikegami, K., Morita, Y., Yamamoto, N., Mano, Y., Sano, M., Saito, T., Sato, K., Konno, H., Setou, M
  • 雑誌名: Plos One 巻: 8 号: 2 ページ: e57398-e57398
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0057398
  • 査読あり
• [雑誌論文] Matrix metalloproteinase-2 deficiency impairs aortic atherosclerotic calcification in ApoE-deficient mice. (2013)
  • 著者名/発表者名: Sasaki T, Nakamura K, Sasada K, Okada S, Cheng XW, Suzuki T, Murohara T, Sato K, Kuzuya M.
  • 雑誌名: Atherosclerosis. 巻: 227(1) 号: 1 ページ: 43-50
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2012.12.008
  • 査読あり
• [雑誌論文] The Decrease in D2-40 Immunoreactivity of Stored Paraffin Sections and Preservation Methods to Keep the D2-40 Immunoreactivity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Sasaki, Yayoi Kawabata, Naomi Suzuki, Hiroki Tanaka, Masanori Sano, Sachiho Kato, Ayana Takemura, Naoki Unno, Toshio Kojima, Kohji Sato.
  • 雑誌名: Biotechnic and Histochemistry 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] 系統解剖実習用の献体の防腐処置に難渋した例とその対処法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、伊藤武司、竹村綾奈、加藤裟智穂、佐藤康二
  • 雑誌名: 生物学技術研究会報告 巻: 24
• [雑誌論文] Spine Homeostasis as a Novel Therapeutic Target for Schizophrenia. (2013)
  • 著者名/発表者名: Satoru Yamagishi, Sumiko Mikawa, Hiromu Furukawa, Takeshi Sasaki, Takeshi Ito, Takatoshi Ueki and Kohji Sato.
  • 雑誌名: Clinical Pharmacology & Biopharmaceutics 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Association between body weight at weaning and remodeling in the subcutaneous adipose tissue of obese adult mice with undernourishment in utero (2013)
  • 著者名/発表者名: Y.K. Kohmura, N. Kanayama, K. Muramatsu, N. Tamura, C. Yaguchi, T. Uchida, K. Suzuki, K. Sugihara, S. Aoe, T. Sasaki, T. Suganami, Y. Ogawa, H. Itoh
  • 雑誌名: Reprod. Sci. 巻: 20 号: 7 ページ: 813-827
  • DOI: 10.1177/1933719112466300
  • 査読あり
• [雑誌論文] CLP36 and RIL recruit α -actinin-1 to stress fibers and differentially regulate stress fiber dynamics in F2408 fibroblasts (2012)
  • 著者名/発表者名: Miyazaki K, Ohno K, Tamura N, Sasaki T, Sato K
  • 雑誌名: Exp Cell Res 巻: 318 号: 14 ページ: 1716-25
  • DOI: 10.1016/j.yexcr.2012.05.006
  • 査読あり
• [雑誌論文] 二種類のホルマリン色素除去法(Kardasewitsch法及びVerocay法変法)の比較検討 －免疫染色への影響－ (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健*、川端弥生、鈴木直美、古田直美、谷口千津子、森田真知子、伊東宏晃、金山尚裕、小島俊男、佐藤康二
  • 雑誌名: 生物学技術研究会報告 巻: 23 ページ: 30-33
• [雑誌論文] Role for cysteine protease cathepsins in heart disease: focus on biology and mechanisms with clinical implication (2012)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Shi GP, Kuzuya M, Sasaki T, Okumura K, Murohara T.
  • 雑誌名: Circulation 巻: 125 号: 12 ページ: 1551-62
  • DOI: 10.1161/circulationaha.111.066712
  • 査読あり
• [雑誌論文] Osteoarthritic change is delayed in a Ctsk-knockout mouse model of osteoarthritis (2012)
  • 著者名/発表者名: Kozawa E, Nishida Y, Cheng XW, Urakawa H, Arai E, Futamura N, Shi GP, Kuzuya M, Hu L, Sasaki T, Ishiguro N
  • 雑誌名: Arthritis Rheum 巻: 64 号: 2 ページ: 454-64
  • DOI: 10.1002/art.33398
  • 査読あり
• [雑誌論文] Immunohistochemical detection of meconium in the fetal membrane, placenta and umbilical cord (2012)
  • 著者名/発表者名: Naomi Fruta
  • 雑誌名: Placenta 巻: 33 号: 1 ページ: 24-30
  • DOI: 10.1016/j.placenta.2011.10.007
  • 査読あり
• [雑誌論文] Loss of lymphatic vessels and regional lipid accumulation is associated with incompetent great saphenous vein (2011)
  • 著者名/発表者名: Tanaka H, Zaima N, Sasaki T, Yamamoto N, Sano M, Konno H, Setou M, Unno N
  • 雑誌名: J Vasc Surg 巻: 55 号: 5 ページ: 1440-8
  • DOI: 10.1016/j.jvs.2011.09.064
  • 査読あり
• [雑誌論文] Microarray analysis identifies versican and CD9 as potent prognostic markers in gastric gastrointestinal stromal tumors (2011)
  • 著者名/発表者名: Setoguchi T, Konno H, et al
  • 雑誌名: Cancer Science 巻: 102 号: 4 ページ: 883-889
  • DOI: 10.1111/j.1349-7006.2011.01872.x
  • NAID: 10029292808
  • 査読あり
• [雑誌論文] Inhibition of Mineralocorticoid Receptor is a Renoprotective Effect of an HMG CoA Reductase Inhibitor Pitavastatin. (2011)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Kuzuya M, Sasaki T, Inoue A, Hu L, Song H, Huang Z, Li P, Takeshita K, Hirashiki A, Sato K, Shi GP, Okumura K, Murohara T
  • 雑誌名: Journal of Hypertension 巻: 29 号: 3 ページ: 542-552
  • DOI: 10.1097/hjh.0b013e328341cedf
  • 査読あり
• [雑誌論文] 薄切した保存標本におけるD2-40抗体を用いた免疫染色性の変化 (2011)
  • 著者名/発表者名: 川端弥生、佐々木健*、鈴木直美、小島俊男
  • 雑誌名: 生物学技術研究会報告 巻: 22 ページ: 75-78
• [雑誌論文] マウス粥状動脈硬化病変における脂肪染色en face解析後のパラフィン切片作成と組織学的解析 -本法による動脈硬化病変形成におけるMMP-2の関与の検討- (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健*、葛谷雅文、成憲武、中村香江、鈴木直美、川端弥生、佐藤康二
  • 雑誌名: 生物学技術研究会報告 巻: 22 ページ: 71-74
• [雑誌論文] Imaging mass spectrometry-based histopathologic examination of atherosclerotic lesions (2011)
  • 著者名/発表者名: Nobuhiro Zaima, Takeshi Sasaki, Hiroki Tanaka, Xian Wu Cheng, Kenji Onoue, Takahiro Hayasaka, Naoko Goto-Inoue, Hirofumi Enomoto, Naoki Unno, Masafumi Kuzuya, Mitsutoshi Setou
  • 雑誌名: Atheroslerosis 巻: 217 号: 2 ページ: 427-432
  • DOI: 10.1016/j.atherosclerosis.2011.03.044
  • 査読あり
• [雑誌論文] Angiotensin type 1 receptor blocker reduces intimal neovascularization and plaque growth in apolipoprotein E-deficient mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Cheng XW, Song H, Sasaki T, Hu L, Inoue A, Bando YK, Shi GP, Kuzuya M, Okumura K, Murohara T
  • 雑誌名: Hypertension 巻: 57 号: 5 ページ: 981-9
  • DOI: 10.1161/hypertensionaha.110.168385
  • 査読あり
• [学会発表] 背部に広範な刺青の入った解剖体が医学教育に貢献した例 ～刺青と免疫系との関連～ (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健
  • 学会等名: 平成26年度 浜松医科大学・技術発表会
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2015-03-13
• [学会発表] 腹部大動脈瘤におけるB細胞とそのサブセットに関する研究 -IRA-B細胞について- (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、高橋巧、竹内文子、上林明日翔、竹村綾奈、加藤裟智穂、佐藤康二
  • 学会等名: 第15回浜松医科学シンポジウム
  • 発表場所: 浜松
  • 年月日: 2015-03-06
• [学会発表] The case that the cadaver acquired a massive tattoo on the back contributed to the education for allied health professional students. -The relationship between tattoo and human immune systems- (2015)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、亀井淳哉、川上優、川島大喜、河田紋華、高橋巧、竹内文子、竹村綾奈，加藤裟智穂、佐藤 康二
  • 学会等名: 第26回生物学技術研究会 第37回生理学技術研究会
  • 発表場所: 岡崎
  • 年月日: 2015-02-19 – 2015-02-20
• [学会発表] Mechanisms of abdominal aortic aneurysm formation. -The role of inflammatory cells- (2014)
  • 著者名/発表者名: Takeshi Sasaki, Ayana Takemura, Sachiho Kato, Shunsuke Ueda, Tomoyuki Asao, Asuka Uebayashi, Hiroki Tanaka, Masanori Sano, Naoki Unno and Kohji Sato
  • 学会等名: 第19回静岡健康・長寿学術フォーラム
  • 発表場所: 沼津
  • 年月日: 2014-11-07 – 2014-11-08
• [学会発表] 腹部大動脈瘤の形成・進展メカニズムに関する研究－B細胞の局在と腹部大動脈瘤との関連性－ (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹村綾奈、佐々木健、加藤裟智穂、田中宏樹、佐野真規、海野直樹、上田駿介、朝生智之、上林明日翔、佐藤康二
  • 学会等名: 第7回大動脈分子病態研究会
  • 発表場所: 久留米
  • 年月日: 2014-08-07
• [学会発表] Development of new services for technical specialist in the department of anatomy. (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、上林明日翔、竹村綾奈、加藤裟智穂、佐藤康二
  • 学会等名: 第25回生物学技術研究会 第36回生理学技術研究会
  • 発表場所: 自然科学研究機構 岡崎コンファレンスセンター
• [学会発表] 腹部大動脈瘤の形成・進展のメカニズムに関する研究 -炎症細胞とプロテアーゼの関与について- (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、朝生智之、上田駿介、上林明日翔、 竹村綾奈、加藤裟智穂、森田真知子、佐藤康二
  • 学会等名: 第12回浜松医科学シンポジウム
  • 発表場所: 浜松医科大学 多目的ホール
• [学会発表] 解剖学実習における技術職員の 新しい取り組み (2014)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健
  • 学会等名: 平成25年度 浜松医科大学・技術発表会
  • 発表場所: 浜松医科大学
• [学会発表] 腹部大動脈瘤の形成・進展メカニズムに関する組織学的研究 -B細胞の局在と腹部大動脈瘤との関連性- (2014)
  • 著者名/発表者名: 竹村綾奈、加藤裟智穂、佐々木健、森田真知子、佐野真規、田中宏樹、海野直樹、佐藤康二
  • 学会等名: 199回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 自治医科大学
• [学会発表] Mechanisms of abdominal aortic aneurysm development -The relationship among inflammatory cells, proteases, and abdominal aortic aneurysm development- (2013)
  • 著者名/発表者名: Ayana Takemura, Takeshi Sasaki, Sachiho Kato, Machiko Morita, Hiroki Tanaka, Masanori Sano, Naoki Unno, Kohji Sato
  • 学会等名: 第18回静岡健康・長寿学術フォーラム
  • 発表場所: 静岡県コンベショアーツセンター グランシップ
• [学会発表] Matrix Metalloproteinase-2 Deficiency Impairs Aortic Atherosclerotic Calcification in ApoE-Deficient Mice (2013)
  • 著者名/発表者名: Sachiho Kato, Takeshi Sasaki, Ayana Takemura, Kumiko Sasada, Satoshi Okada, Kae Nakamura, Xian Wu Cheng, Toyoaki Murohara, Masafumi Kuzuya, Kohji Sato
  • 学会等名: 第18回静岡健康・長寿学術フォーラム
  • 発表場所: 静岡県コンベショアーツセンター グランシップ
• [学会発表] 系統解剖実習用の献体の防腐処置に難渋した例とその対処法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、伊藤武司、竹村綾奈、加藤裟智穂、佐藤康二
  • 学会等名: 第23回生物学技術研究会･第34回生理学技術研究会
  • 発表場所: 岡崎コンファレンスセンター
• [学会発表] 腹部大動脈瘤におけるB細胞の局在とレニン-アンギオテンシン系との関連性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、森田真知子、佐野真規、田中宏樹、海野直樹、佐藤康二
  • 学会等名: 第72回日本解剖学会中部支部学術集会
  • 発表場所: じゅうろくプラザ(岐阜)
• [学会発表] 二種類のホルマリン色素除去法(Kardasewitsch法及びVerocay法変法)の比較検討 －免疫染色への影響－ (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、川端弥生、鈴木直美、古田直美、谷口千津子、金山尚裕、佐藤康二
  • 学会等名: 第23回生物学技術研究会
  • 発表場所: 自然科学研究機構 岡崎カンファレンスセンター
• [学会発表] 二種類のホルマリン色素除去法の比較検討 －免疫染色への影響－ (2012)
  • 著者名/発表者名: 川端弥生、佐々木健、鈴木直美、古田直美、谷口千津子、森田真知子、伊東宏晃、金山尚裕、佐藤康二、小島俊男
  • 学会等名: 第6回浜松医科学シンポジウム
  • 発表場所: 浜松医科大学 多目的ホール
• [学会発表] 腹部大動脈瘤の形成・進展のメカニズムについて (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、森田真知子、佐藤康二
  • 学会等名: 第6回浜松医科学シンポジウム
  • 発表場所: 浜松医科大学 多目的ホール
• [学会発表] 系統解剖実習用の献体の保存方法とその防腐処置に難渋した例 (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、伊藤武司、佐藤康二
  • 学会等名: 平成23年度浜松医科大学・技術発表会
  • 発表場所: 浜松医科大学 看護棟中会議室
• [学会発表] 二種類のホルマリン色素除去法(Kardasewitsch法及びVerocay法変法)の比較検討 －免疫染色への影響－ (2012)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、鈴木直美、川端弥生、谷口千津子、金山尚裕、佐藤康二
  • 学会等名: 第117回日本解剖学会総会・全国学術集会
  • 発表場所: 山梨大学 甲府キャンパス
• [学会発表] ApoE欠損マウスの大動脈石灰化におけるMMP-2の関与 (2011)
  • 著者名/発表者名: 佐々木健,、笹田久美子、岡田聡、中村香江、成憲武、鈴木亨、葛谷雅文 、佐藤康二
  • 学会等名: 第４回大動脈瘤分子病態研究会
  • 発表場所: 久留米大学 筑水会館
• [学会発表] Longitudinal evaluation of subcutaneous lymphatics in secondary lymphedema model of a rat hind limb (2011)
  • 著者名/発表者名: Masaki Sano, Mikako Ogawa, Takeshi Sasaki, Naoki Unno, Katsutoshi Miura, Satoshi Hirakawa, Minoru Suzuki
  • 学会等名: 2011 World Molecular Imaging Congress
  • 発表場所: San Diego, California
• [学会発表] 免疫染色技術の再確認 -より適した固定・包埋・抗原賦活法等の選択とwebを使ったより良い抗体の選び方(探し方)-
  • 著者名/発表者名: 佐々木健
  • 学会等名: 平成24年度 浜松医科大学･学内技術セミナー
  • 発表場所: 浜松医科大学
• [学会発表] 腹部大動脈瘤の形成・進展と炎症性細胞の関連性 -特にB細胞に着目した研究-
  • 著者名/発表者名: 佐々木健、竹村綾奈、加藤裟智穂、森田真知子、佐藤康二
  • 学会等名: 第9回浜松医科学シンポジウム
  • 発表場所: 浜松医科大学
• [学会発表] 免疫染色や組織解析に使える小ワザ集 （研究会等で仕入れたものを中心に）
  • 著者名/発表者名: 佐々木健
  • 学会等名: 平成24年度 浜松医科大学・技術発表会
  • 発表場所: 浜松医科大学
• [備考] 浜松医科大学解剖学講座 神経機能学分野
  • URL: http://www.hama-med.ac.jp/uni_education_igakubu_igaku_shinkeikaibou.html
• [備考] 浜松医科大学 研究活動一覧
  • URL: http://www.hama-med.ac.jp/uni_research_kenkyu.html
• [産業財産権] 大動脈瘤動物モデル (2011)
  • 発明者名: 海野直樹、田中宏樹、瀬藤光利、財満信宏、佐々木健、他2名
  • 権利者名: 海野直樹、田中宏樹、瀬藤光利、財満信宏、佐々木健、他2名
  • 産業財産権番号: 2011-105426
  • 出願年月日: 2011