脊髄損傷修復の阻害機構の制御：コンドロイチン硫酸基ＫＯマウスと治療への新素材応用

• 研究課題/領域番号: 23592161
• 研究種目: 基盤研究(C)
• 配分区分: 基金
• 応募区分: 一般
• 研究分野: 整形外科学
• 研究機関: 新潟大学
• 研究代表者: 武内 恒成 新潟大学, 医歯(薬)学総合研究科, 客員研究員 (90206946)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 5,200千円 (直接経費: 4,000千円、間接経費: 1,200千円); 2013年度: 1,040千円 (直接経費: 800千円、間接経費: 240千円); 2012年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円); 2011年度: 2,210千円 (直接経費: 1,700千円、間接経費: 510千円)
• キーワード: 脊髄損傷 / 再生医療 / グリコサミノグリカン / 神経再生 / バイオマテリアル / 核酸医薬 / 神経発生 / 神経科学

研究概要

成体における中枢神経系の軸索再生は殆ど起こらないとされ, 脊髄損傷にも根本治療法がいまだ無い．最大の原因は中枢神経損傷部において急激に発現するコンドロイチン硫酸が,再生阻害因子として再生をブロックすることに依る．このコンドロイチン硫酸転移酵素の遺伝子改変マウスを作製した．このマウスの脊髄損傷モデルは,これまで報告されたどのマウスよりも優れた機能回復を示した．CS糖構造だけではなく,別の糖発現バランスを変えることが劇的な回復の原因であり再生治療に向けた絶妙な創薬ターゲットでもあった．この分子の生体内ノックダウンによる再生治療にも成功し,iPS細胞応用などとの併用による再生方針にも繋がりつつある．

研究成果

• [雑誌論文] Pioneering Axons Regulate Neuronal Polarization in the Developing Cerebral Cortex (2014)
  • 著者名/発表者名: Takashi Namba,Yuji Kibe, Yasuhiro Funahashi, Shinichi Nakamuta, Tetsuya Takano, Takuji Ueno, Akiko Shimada, Sachi Kozawa, Mayumi Okamoto,Yasushi Shimoda,Kanako Oda,Yoshino Wada,Tomoyuki Masuda, Akira Sakakibara,Michihiro Igarashi,Takaki Miyata,Catherine Faivre-Sarrailh, Kosei Takeuchi, Kozo Kaibuchi
  • 雑誌名: Neuron 巻: 81 ページ: 814-829
  • 査読あり
• [雑誌論文] Pioneering Axons Regulate Neuronal Polarization in the Developing Cerebral Cortex. (2014)
  • 著者名/発表者名: Namba T, Kibe Y, Funahashi Y, Nakamuta S, Takano T, Ueno T, Shimada A, Kozawa S, Okamoto M, Shimoda Y, Oda K, Wada Y, Masuda T, Sakakibara A, Igarashi M, Miyata T, F-S Catherine, Takeuchi K, Kaibuchi K.
  • 雑誌名: Neuron 巻: 81(4) 号: 4 ページ: 814-829
  • DOI: 10.1016/j.neuron.2013.12.015
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Chondroitin sulphate N-acetyl galactosaminyl-transferase-1 inhibits recovery from neural injury (2013)
  • 著者名/発表者名: Kosei Takeuchi, Nozomu Yoshioka, Susumu Higa-Onaga, Yumi Watanabe, Shinji Miyata, Yoshino Wada, Chika Kudo, Masayasu Okada, Kentaro Ohko, Kanako Oda, Toshiya Sato, Minesuke Yokoyama, Natsuki Matsushita, Masaya Nakamura, Hideyuki Okano, Kenji Sakimura,Hitoshi Kawano, Hiroshi Kitagawa, Michihiro Igarashi
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 ページ: 2740-2740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Point Mutation in Syntaxin-1A Causes Abnormal Vesicle Recycling, Behaviors, and Short Term Plasticity (2013)
  • 著者名/発表者名: Yumi Watanabe, Norikazu Katayama, Kosei Takeuchi, Tetsuya Togano, Rieko Itoh, Michiko Sato, Maya Yamazaki, Manabu Abe, Toshiya Sato, Kanako Oda, Minesuke Yokoyama, Keizo Takao, Masahiro Fukaya, Tsuyoshi Miyakawa, Masahiko Watanabe, Kenji Sakimura, Toshiya Manabe, Michihiro Igarashi
  • 雑誌名: The Journal of Biological Chemistry 巻: 288(48) ページ: 34906-34919
  • 査読あり
• [雑誌論文] TAG-1-assisted progenitor elongation streamlines nuclear migration to optimize subapical crowding (2013)
  • 著者名/発表者名: Mayumi Okamoto, Takashi Namba, Tomoyasu Shinoda, Takefumi Kondo, Tadashi Watanabe, Yasuhiro Inoue, Kosei Takeuchi, Yukiko Enomoto, Kumiko Ota, Kanako Oda, Yoshino Wada, Ken Sagou, Kanako Saito, Akira Sakakibara, Ayano Kawaguchi, Kazunori Nakajima, Taiji Adachi, Toshihiko Fujimori, Masahiro Ueda, Shigeo Hayashi, Kozo Kaibuchi, Takaki Miyata
  • 雑誌名: Nature Neuroscience 巻: 16(11) ページ: 1556-1566
  • 査読あり
• [雑誌論文] N-acetylgalactosaminyl-transferase-1 inhibits recovery from neural injury. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kosei Takeuchi, Nozomu Yoshioka, Susumu Higa Onaga, Yumi Watanabe, et. al.
  • 雑誌名: Nature Communications 巻: 4 号: 1 ページ: 2740-2740
  • DOI: 10.1038/ncomms3740
  • 査読あり
• [雑誌論文] Point Mutation in Syntaxin-1A Causes Abnormal Vesicle Recycling, Behaviors, and Short-term Plasticity. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yumi Watanabe, Norikazu Kata yama, Kosei Takeuchi, et. al.
  • 雑誌名: J. Biol. Chem. 巻: 288 号: 48 ページ: 34906-34919
  • DOI: 10.1074/jbc.m113.504050
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Development of the dorsal ramus of the spinal nerve in the chick embryo : A close relationship between development and expression of guidance cues (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuda T., Sakuma C., Taniguchi M., Kanemoto A., Yoshizawa M., Satomi K., Tanaka H., Takeuchi K., Yaginuma H., Shiga T
  • 雑誌名: Brain Research 巻: 1480 ページ: 30-40
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development of the dorsal ramus of the spinal nerve in the chick embryo: A close relationship between development and expression of guidance cues. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuda T., Sakuma C., Taniguchi M., Kanemoto A., Yoshizawa M., Satomi K., Tanaka H., Takeuchi K., Yaginuma H., Shiga T.
  • 雑誌名: Brain Res. 巻: 1480 ページ: 30-40
  • DOI: 10.1016/j.brainres.2012.08.055
  • 査読あり
• [学会発表] 神経極性決定に関与する4回膜貫通glycoprotein M6aの機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成、本多敦子、伊藤泰行、峯田克彦、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸国際展示場(兵庫)
  • 年月日: 2013-12-03
• [学会発表] CSGalNAcT1, an Enzyme Required for Chondroitin Sulfate Synthesis (2013)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成、吉岡望、岡田正康、五十嵐道弘
  • 学会等名: is Critical to Recovery from Neural Injury「Neuroscience2013
  • 発表場所: San Diego Convention Center(サンディエゴ・アメリカ)
  • 年月日: 2013-11-10
• [学会発表] New trial of gene knockdown system by the siRNA-absorbent silk sponge to recovery from spinal cord injury (2013)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成
  • 学会等名: AMWC(Advanced Materials World Congress 2013
  • 発表場所: イズミル・トルコ
  • 年月日: 2013-09-18
• [学会発表] コンドロイチン硫酸合成酵素欠損マウスにおける神経発生・発達異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉岡望、比嘉進、武内恒成、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第86回日本生化学会大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜(神奈川)
  • 年月日: 2013-09-12
• [学会発表] Abnormal brain development/maturation in mice lacking in chondroitin sulfate - synthesizing enzymes (2013)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成
  • 学会等名: ECMNET(European cooeration in science and technology)
  • 発表場所: オパレニカ・ポーランド
  • 年月日: 2013-09-11
• [学会発表] 長円錐における網羅的なリン酸化タンパク質の探索 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河嵜麻実、武内恒成、野住素広、五十嵐道弘成
  • 学会等名: Neuro2013 (第36回日本神経科学大会、第56回日本神経化学会大会、第23回日本神経回路学会大会)
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2013-06-22
• [学会発表] コンドロイチン硫酸合成酵素欠損マウスにおける神経発生・発達異常 (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉岡望、武内恒成、岡田正康、和田芳野、川野仁、五十嵐道弘
  • 学会等名: Neuro2013 (第36回日本神経科学大会、第56回日本神経化学会大会、第23回日本神経回路学会大会)
  • 発表場所: 国立京都国際会館(京都)
  • 年月日: 2013-06-22
• [学会発表] 神経成長円錐マーカー分子GAP43新規リン酸化ドメインとその認識抗体の応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 河嵜麻実、野住素広、武内恒成、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第35回神経組織培養研究会
  • 発表場所: ホテル阪急エキスポパーク(大阪)
  • 年月日: 2013-06-03
• [学会発表] Brain development/ maturation in mice lacking in chondroitin sulfate synthesizing enzymes (2013)
  • 著者名/発表者名: 吉岡望、武内恒成、五十嵐道弘
  • 学会等名: 25th国際神経化学学会(ISN)/米国神経化学学会(ASN) (ISN2013 Glial Satellite)
  • 発表場所: Hotel El Castellano(カンクン・メキシコ)
  • 年月日: 2013-04-19
• [学会発表] グリコサミノグリカン発現制御による神経再生・発生 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成、吉岡望、比嘉進、川野仁、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第118回日本解剖学会総会
  • 発表場所: サンポートホール高松・香川国際会議場
• [学会発表] CSGalNAcT1, an Enzyme Required for Chondroitin Sulfate Synthesis, is Critical to Recovery from Neural Injury (2013)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成
  • 学会等名: FENS meeting
  • 発表場所: プラハ（チェコ）
• [学会発表] Abnormal brain development/maturation in mice lacking in chondroitin sulfate - synthesizing enzymes (2013)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成
  • 学会等名: ECMNET(European cooeration in science and technology)
  • 発表場所: オパレニカ（ポーランド）
  • 招待講演
• [学会発表] New trial of gene knockdown system by the siRNA-absorbent silk sponge to recovery from spinal cord injury (2013)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成
  • 学会等名: AMWC(Advanced Materials World Congress 2013)
  • 発表場所: イズミル（トルコ）
• [学会発表] CSGalNAcT1, an Enzyme Required for Chondroitin Sulfate Synthesis, is Critical to Recovery from Neural Injury (2013)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成
  • 学会等名: Neuroscience2013
  • 発表場所: 神戸
• [学会発表] 神経極性決定に関与する4回膜貫通glycoprotein M6aの機能解析 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成
  • 学会等名: 第36回日本分子生物学会年会
  • 発表場所: 神戸
  • 招待講演
• [学会発表] グリコサミノグリカン発現制御による神経再生・発生 (2013)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成
  • 学会等名: 第118回日本解剖学会総会
  • 発表場所: 香川
  • 招待講演
• [学会発表] コンドロイチン硫酸はマウス視覚野においてOtx2取り込みと臨界期可塑性を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 候旭濱、武内恒成、五十嵐道弘、杉山清佳
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
  • 年月日: 2012-09-18
• [学会発表] Brain development abnormality and axon regeneration in the mice lacking in the enzymes synthesizing chondroitin sulfate (2012)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成.
  • 学会等名: 第45回日本発生生物学会・第64回日本細胞生物学会合同大会
  • 発表場所: 神戸国際センター
• [学会発表] コンドロイチン硫酸の発現制御による神経再生機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成、吉岡望、渡部裕美、川嵜麻実、和田芳野、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡
• [学会発表] 損傷脳におけるコンドロイチン硫酸プロテオグリカンの産生メカニズム (2012)
  • 著者名/発表者名: 吉岡望、武内恒成、阿相皓晃、黒田純子、五十嵐道弘、川野仁
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] Cre/loxP組換え依存の標的遺伝子ノックダウン誘導のためのレンチウイルスベクターシステム (2012)
  • 著者名/発表者名: 松下夏樹、松下佐知、武内恒成、八十島安伸、東山繁樹
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] Axon regeneration in the mice lacking in the enzymes synthesizing chondroitin sulfate (2012)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成、吉岡望、川野仁、五十嵐道弘
  • 学会等名: 8^<th> Forum of neuroscience
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] Brain development abnormality and axon regeneration in the mice lacking in the enzymes synthesizing chondroitin sulfate (2012)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成
  • 学会等名: 2^<nd> Annual Conference of COST Action ECMNet"Brain extracellular matrix in health and disease
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] プロテオグリカン合成系の調節による神経損傷修復機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成、吉岡望、比嘉進、渡邊裕美、五十嵐道弘、川野仁
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] イムノグロブリン様細胞接着分子による生体内での軸索形成制御 (2012)
  • 著者名/発表者名: 木部祐士、難波隆志、舟橋靖広、中牟田信一、武内恒成、貝淵弘三
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場
• [学会発表] Axon regeneration in the mice lacking in the enzymes synthesizing chondroitin sulfate. (2012)
  • 著者名/発表者名: Kosei Takeuchi, Yoshioka Nozomu, Susumu Higa, Hitoshi Kawano, Michihiro Igarashi
  • 学会等名: 8th Forum of European Neurosciences (FENS meetings 2012)
  • 発表場所: Barcelona, Spain
• [学会発表] Brain development abnormality and axon regeneration in the mice lacking in the enzymes synthesizing chondroitin sulfate (2012)
  • 著者名/発表者名: Kosei Takeuchi
  • 学会等名: 2nd Annual Conference of COST action ECMNet
  • 発表場所: Barcelona, Spain
  • 招待講演
• [学会発表] Ｃｒｅ／ｌｏｘＰ組換え依存の標的遺伝子ノックダウン誘導のためのレンチウイルスベクターシステム (2012)
  • 著者名/発表者名: 松下夏樹、松下佐知、武内恒成、八十島安伸、東山繁樹
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] コンドロイチン硫酸はマウス視覚野においてＯｔｘ２取り込みと臨界期可塑性を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 候旭濱、武内恒成、五十嵐道弘、杉山清佳
  • 学会等名: 第35回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] コンドロイチン硫酸の発現制御による神経再生機構 (2012)
  • 著者名/発表者名: 武内恒成、比嘉進、吉岡望、渡部裕美、川嵜麻実、和田芳野、五十嵐道弘
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] コンドロイチン硫酸合成酵素ＫＯマウスにおける機能解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内 恒成
  • 学会等名: 第30回日本糖質科学会年会(招待講演)
  • 発表場所: ハイブ長岡（新潟県）
• [学会発表] Brain development abnormality and axon regeneration in the mice lacking in the enzymes synthesizing chondroitin sulfate (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内 恒成
  • 学会等名: 8th IBRO World Congress of Neurosciences
  • 発表場所: Fortezza de Basso Convention, (Florence, Italy)
• [学会発表] Cre/loxP 相同組換えに依存するＲＮＡｉ誘導ベクターの構築と評価 (2011)
  • 著者名/発表者名: 松下 夏樹
  • 学会等名: 第3回日本ＲＮＡｉ研究会大会
  • 発表場所: グランドプリンス広島（広島県）
• [学会発表] Development of lentiviral vector systems for conditional gene knockdown induced by Cre/loxP recombination (2011)
  • 著者名/発表者名: 松下 夏樹
  • 学会等名: 第34回日本神経科学大会
  • 発表場所: パシフィコ横浜（神奈川県）
• [学会発表] コンドロイチン硫酸合成に関する遺伝子改変マウスの神経系発生解析 (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内 恒成
  • 学会等名: 第84回日本生化学会大会
  • 発表場所: 京都国際会館（京都府）
• [学会発表] コンドロイチン硫酸合成酵素ノックアウトマウスは脊髄損傷回復が早い (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内 恒成
  • 学会等名: 第54回日本神経化学会大会
  • 発表場所: 山代温泉瑠璃光（石川県）
• [学会発表] Mice lacking in an enzyme involved in chondroitin sulfate synthesis shows better recovery from spinal cord injury. (2011)
  • 著者名/発表者名: 武内 恒成
  • 学会等名: Annual Meeting of Society for Neuroscience 2011
  • 発表場所: Walter E Washington Convention Center, (Washington DC, USA)
• [図書] 遺伝子導入プロトコール-発現解析とRNAi実験-(編集企画を担当及び分担執筆(武内恒成) (2012)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範、北村義浩、武内恒成
  • 総ページ数: 251
  • 出版者: 羊土社
• [図書] 遺伝子導入プロトコール －発現解析とRNAi実験－ (2012)
  • 著者名/発表者名: 仲嶋一範、北村義浩、武内恒成 （3者共同編著）
  • 総ページ数: 252
  • 出版者: 羊土社
• [備考] 新聞報道 (新潟日報 朝日新聞など)2013年11月13日
• [備考] プレスリリース記事
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/bc2/news/press.pdf
• [備考] 教室研究成果
  • URL: http://www.med.niigata-u.ac.jp/bc2/study/index.html
• [産業財産権] 神経再生発生を可視化する抗リン酸化抗体 (2014)
  • 発明者名: 武内恒成
  • 権利者名: 武内恒成
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2014-04-18
  • 外国
• [産業財産権] 抗GAP43抗体 (2012)
  • 発明者名: 武内恒成 河嵜麻実 五十嵐道弘
  • 権利者名: 新潟大学
  • 産業財産権種類: 特許
  • 出願年月日: 2012-10-19
  • 外国
• [産業財産権] GAP43抗体 (2011)
  • 発明者名: 五十嵐 道弘、武内 恒成
  • 権利者名: 新潟大学
  • 産業財産権番号: 2011-230577
  • 出願年月日: 2011