蛍光プローブによる計測系とモデル化による脂肪酸受容体制御機構の解明と創薬への応用

• 研究課題/領域番号: 23659038
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 京都大学
• 研究代表者: 平澤 明 京都大学, 大学院・薬学研究科, 准教授 (70242633)
• 連携研究者: 劉 寧 京都大学, 大学院・薬学研究科, 研究員 (70464196) ; 飯田 桂子 京都大学, 大学院・薬学研究科, 教務補佐 (00422999) ; 淡路 健雄 埼玉医科大学, 医学部, 講師 (60297546)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: 分子生物学脂肪酸受容体 / GPR40 / GPR120 / 蛍光プローブ / 肥満 / シミュレーション / 脂肪酸受容体 / ドッキングシミュレーション

研究概要

本研究課題では、G タンパク質共役型受容体型(GPCR)脂肪酸受容体分子のモデリングとそれを用いた受容体選択的化合物の創出、数理モデルを用いた受容体機能の個体レベルでの解明を目標とした。結合エネルギーの計算により、受容体選択性を有する化合物を探索できるシステムを構築し、高い選択性を有する新規化合物を見出した。また蛍光プローブを用いた結合実験系での検証にも成功した。 さらに網羅的発現解析の結果から、 GPR120が食餌性の肥満に関与することを明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Diversity-oriented synthesis of pyrazolo[4,3-b]indoles by gold-catalysed three-component annulation: application to the development of a new class of CK2 inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: Hou Z, Oishi S, Suzuki Y, Kure T, Nakanishi I, Hirasawa A, Tsujimoto G, Ohno H, Fujii N
  • 雑誌名: Org Biomol Chem 巻: 11 ページ: 3288-3296
  • NAID: 120005474525
  • 査読あり
• [雑誌論文] FFA1-selective agonistic activity based on docking simulation using FFA1 and GPR120 homology models (2013)
  • 著者名/発表者名: Takeuchi M, Hirasawa A, Hara T, Kimura I, Hirano T, Suzuki T, Miyata N, Awaji T, Ishiguro M, Tsujimoto G
  • 雑誌名: Br J Pharmacol 巻: 168 ページ: 1570-1583
  • 査読あり
• [雑誌論文] FFA1-selective agonistic 1570..1583 activity based on docking simulation using FFA1 and GPR120 homology models (2013)
  • 著者名/発表者名: Masato Takeuchi
  • 雑誌名: British Journal of Pharmacology 巻: 168 号: 7 ページ: 1570-1583
  • DOI: 10.1111/j.1476-5381.2012.02052.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Diversity-oriented synthesis of pyrazolo[4,3-b]indoles by gold-catalysed three-component annulation: application to the development of a new class of CK2 inhibitors (2013)
  • 著者名/発表者名: Hou Z, Oishi S, Suzuki Y, Kure T, Nakanishi I., Hirasawa A, Tsujimoto G, Ohno H, Fujii N.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 11 号: 20 ページ: 3288-3296
  • DOI: 10.1039/c3ob40223a
  • NAID: 120005474525
  • 査読あり
• [雑誌論文] Physiological functions of fatty acid receptors and their therapeutic potential (2012)
  • 著者名/発表者名: Hara T, Hirasawa A, Ichimura A, Kimura I, Tsujimoto G.
  • 雑誌名: Nihon Yakurigaku Zasshi 巻: 140 ページ: 275-279
  • NAID: 10031130803
  • 査読あり
• [雑誌論文] Structure-Based Design of Novel Potent Protein Kinase CK2 (CK2) Inhibitors with Phenyl-azole Scaffolds (2012)
  • 著者名/発表者名: Hou Z, Nakanishi I, Kinoshita T, Takei Y, Yasue M, Misu R, Suzuki Y, Nakamura S, Kure T, Ohno H, Murata K, Kitaura K, Hirasawa A, Tsujimoto G, Oishi S, Fujii N
  • 雑誌名: J Med Chem 巻: 55 ページ: 2899-2903
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short-chain fatty acid receptor GPR41-mediated activation of sympathetic neurons involves synapsin 2b phosphorylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Inoue D, Kimura I, Wakabayashi M, Tsumoto H, Ozawa K, Hara T, Takei Y, Hirasawa A, Ishihama Y, Tsujimoto G
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 586 ページ: 1547-1554
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and application of fluorescent SDF-1 derivatives (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuda R, Oishi S, Tanahara N, Ohno H, Hirasawa A, Tsujimoto G, Kodama E, Matsuoka M, Fujii N
  • 雑誌名: Future Med Chem. 巻: 4 ページ: 837-844
  • NAID: 120005285488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paradoxical Downregulation of CXC Chemokine Receptor 4 Induced by Polyphemusin II-derived Antagonists. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuda R, Oishi S, Tanahara N, Ohno H, Hirasawa A, Tsujimoto G, Yano Y, Matsuzaki K, Navenot J M, Peiper S C, Fujii N
  • 雑誌名: Bioconjug Chem
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of a novel class of CK2 inhibitors: application of copper- and gold-catalysed cascade reactions for fused nitrogen heterocycles. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Oishi S, Takei Y, Yasue M, Misu R, Naoe S, Hou Z, Kure T, Nakanishi I, Ohno H, Hirasawa A, Tsujimoto G, Fujii N
  • 雑誌名: Org Biomol Chem 巻: 10 ページ: 4907-4915
  • NAID: 120005244966
  • 査読あり
• [雑誌論文] Paradoxical downregulation of CXC chemokine receptor 4 induced by polyphemusin II-derived antagonists. (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuda R, Oishi S, Tanahara N, Ohno H, Hirasawa A, Tsujimoto G, Yano Y, Matsuzaki K, Navenot J, Peiper S, Fujii N.
  • 雑誌名: Bioconjug. Chem. 巻: 23 号: 6 ページ: 1259-1265
  • DOI: 10.1021/bc300084h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of novel class of CK2 inhibitors : application of copper- and gold-catalysed cascade reactions for fused nitrogen heterocycles. (2012)
  • 著者名/発表者名: Suzuki Y, Oishi S, Takei Y, Yasue M, Misu R, Naoe S, Hou Z, Kure T, Nakanishi I, Ohno H, Hirasawa A, Tsujimoto G, Fujii N.
  • 雑誌名: Org. Biomol. Chem. 巻: 10 号: 25 ページ: 4907-4915
  • DOI: 10.1039/c2ob25298h
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development and application of fluorescent SDF-1 derivatives (2012)
  • 著者名/発表者名: Masuda R, Oishi S, Tanahara N, Ohno H, Hirasawa A, Tsujimoto G, Kodama E, Matsuoka M, Fujii N.
  • 雑誌名: Future Med. Chem. 巻: 4 号: 7 ページ: 837-844
  • DOI: 10.4155/fmc.12.31
  • NAID: 120005285488
  • 査読あり
• [雑誌論文] Short-chain fatty acid receptor GPR41-mediated activation of sympathetic neurons involves synapsin 2b phosphorylation (2012)
  • 著者名/発表者名: Daisuke Inoue
  • 雑誌名: FEBS Letters 巻: 586 号: 10 ページ: 1547-54
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2012.04.021
  • 査読あり
• [雑誌論文] 脂肪酸受容体の生理機能と創薬標的としての可能性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原 貴史
  • 雑誌名: 日本薬理学雑誌 巻: 140 ページ: 275-279
• [雑誌論文] Structure-based Design of Novel Potent CK2 Inhibitors with Phenyl-azole Scaffolds. (2012)
  • 著者名/発表者名: Z. Hou, I. Nakanishi, T. Kinoshita, Y. Takei, M. Yasue, R. Misu, Y. Suzuki, S. Nakamura, T. Kure, H. Ohno, K. Murata, K. Kitaura, A. Hirasawa, G. Tsujimoto, S. Oishi, N. Fujii.
  • 雑誌名: J. Med. Chem. 巻: 55 号: 6 ページ: 2899-2903
  • DOI: 10.1021/jm2015167
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dysfunction of lipid sensor GPR120 leads to obesity in both mouse and human (2012)
  • 著者名/発表者名: Ichimura A
  • 雑誌名: Nature 巻: 483 号: 7389 ページ: 350-354
  • DOI: 10.1038/nature10798
  • 査読あり
• [学会発表] 脂肪酸センサーGPR120 は食事性肥満の原因遺伝子である (2012)
  • 著者名/発表者名: 平澤明
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡県福岡国際会議場・マリンメッセ福岡
  • 年月日: 2012-12-15
• [学会発表] 長鎖脂肪酸受容体 GPR120 の生理機能の解明と創薬応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平澤明
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会招待講演
  • 発表場所: 愛知県名古屋国際会議場
  • 年月日: 2012-04-19
• [学会発表] 脂肪酸センサーGPR120は食事性肥満の原因遺伝子である (2012)
  • 著者名/発表者名: 平澤明
  • 学会等名: 第85回日本生化学会大会
  • 発表場所: 福岡国際会議場・マリンメッセ福岡 (福岡県)
• [学会発表] 長鎖脂肪酸受容体GPR120の生理機能の解明と創薬応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平澤明
  • 学会等名: 第85回日本内分泌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋国際会議場 (愛知県)
  • 招待講演
• [学会発表] 脂肪酸受容体GPR120の構造活性相関と薬理学的機能解析 (2012)
  • 著者名/発表者名: 原貴史、平澤明、竹内理人、鮎川久美子、白井遼平、辻本豪三
  • 学会等名: 第41回日本心脈管作動物質学会
  • 発表場所: 秋田キャッスルホテル（秋田県）
• [学会発表] 薬物スクリーニングへのイメージング技術の応用 (2012)
  • 著者名/発表者名: 平澤明、辻本豪三、原貴史 シンポジウム
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学キャンパス内（北海道）
• [学会発表] ドッキングシミュレーションに基づくGPR40アゴニストの構造活性相関 (2012)
  • 著者名/発表者名: Masato Takeuchi, Akira Hirasawa, Takafumi Hara, Tatsuya Hirano, Takayoshi Suzuki, Naoki Miyata, Masaji Ishiguro and Gozoh Tsujimoto
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学キャンパス内（北海道）
• [学会発表] Structure-Activity Relationships of GPR120 Agonists Based on a Docking Simulation (2011)
  • 著者名/発表者名: 平澤明
  • 学会等名: AIMECS11;Frontier of Medicinal Science
  • 発表場所: 京王プラザホテル（東京都）