病原性タンパク質を分解するプロテインノックダウン法の開発

• 研究課題/領域番号: 23659048
• 研究種目: 挑戦的萌芽研究
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 国立医薬品食品衛生研究所
• 研究代表者: 内藤 幹彦 国立医薬品食品衛生研究所, 機能生化学部, 部長 (00198011)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 3,770千円 (直接経費: 2,900千円、間接経費: 870千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 1,950千円 (直接経費: 1,500千円、間接経費: 450千円)
• キーワード: ユビキチン / プロテアソーム / プロテインノックダウン / cIAP1 / ネクローシス

研究概要

プロテインノックダウン法で最初に開発したSNIPER-2は、標的タンパク質(CRABP2)だけでなくユビキチンリガーゼ(cIAP1)を減少させたが、構造を一部修飾する事により標的タンパク質を選択的に減少させるSNIPER-4の開発に成功した。さらにエストロゲン受容体を標的とするSNIPER(ER)をデザイン・合成し、SNIPER(ER)が乳がん細胞のエストロゲン受容体を分解した後、速やかにネクローシスを誘導する事を明らかにした。

研究成果

• [雑誌論文] Design and synthesis of estrogen receptor degradation inducer based on a protein knockdown strategy (2012)
  • 著者名/発表者名: Demizu, Y., Okuhira, K., Motoi, H., Ohno, A., Shoda, T., Fukuhara, K., Okuda, H., Naito, M. & Kurihara, M.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 22 ページ: 1793-1796
• [雑誌論文] Double protein knockdown of cIAP1 and CRABP-II using a hybrid molecule consisting of ATRA and IAPs antagonist (2012)
  • 著者名/発表者名: Itoh, Y., Ishikawa, M., Kitaguchi, R., Okuhira, K., Naito, M. & Hashimoto, Y.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem Lett 巻: 22 ページ: 4453-4457
• [雑誌論文] Double protein knockdown of cIAP1 and CRABP-II using a hybrid molecule consisting of ATRA and IAPs antagonist (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Itoh, M. Ishikawa, R.Kitaguchi, K.Okuhira, M.Naito, Y.Hashimoto
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 22 号: 13 ページ: 4453-4457
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2012.04.134
  • 査読あり
• [雑誌論文] Design and synthesis of estrogen receptor degradation inducer based on a protein knockdown strategy (2012)
  • 著者名/発表者名: Y. Demizu, K. Okuhira, H. Motoi, A. Ohno, T. Shoda, K. Fukuhara, H. Okuda, M. Naito, M. Kurihara
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem. Lett. 巻: 22 号: 4 ページ: 1793-1796
  • DOI: 10.1016/j.bmcl.2011.11.086
  • 査読あり
• [雑誌論文] Specific degradation of CRABP-II via cIAP1-mediated ubiquitylation induced by hybrid molecules that crosslink cIAP1 and the target protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Okuhira, K., Ohoka, N., Sai, K., Nishimaki-Mogami, T., Itoh, Y., Ishikawa, M., Hashimoto, Y. & Naito, M.
  • 雑誌名: FEBS Lett 巻: 585 ページ: 1147-1152
• [雑誌論文] Design, synthesis and biological evaluation of nuclear receptor-degradation inducers. (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh, Y., Kitaguchi, R., Ishikawa, M., Naito, M. & Hashimoto, Y.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 19 ページ: 6768-6778
• [雑誌論文] Development of target protein-selective degradation inducer for protein knockdown (2011)
  • 著者名/発表者名: Itoh, Y., Ishikawa, M., Kitaguchi, R., Sato, S., Naito, M. & Hashimoto, Y.
  • 雑誌名: Bioorg Med Chem 巻: 19 ページ: 3229-3241
• [雑誌論文] Specific degradation of CRABP-II via cIAP1-mediatd ubiquitylation induced by hybrid molecules that crosslink cIAP1 and the target protein (2011)
  • 著者名/発表者名: K. Okuhira, N. Ohoka, K. Sai, T. Nishimaki-Mogami, Y. Itoh, M. Ishikawa, Y. Hashimoto, M. Naito
  • 雑誌名: FEBS Lett. 巻: 585 号: 8 ページ: 1147-1152
  • DOI: 10.1016/j.febslet.2011.03.019
  • 査読あり
• [雑誌論文] Development oftarget protein-selective degradation inducerfor protein knockdown (2011)
  • 著者名/発表者名: Y. Itoh, M. Ishikawa, R. Kitaguchi, S. Sato, M. Naito, Y. Hashimoto
  • 雑誌名: Bioorg. Med. Chem 巻: 19 号: 10 ページ: 3229-3241
  • DOI: 10.1016/j.bmc.2011.03.057
  • 査読あり
• [学会発表] 細胞内に局在するタンパク質を標的としたプロテインノックダウン技術の評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎,大岡伸通,最上(西巻)知子,伊藤幸裕,石川稔,橋本祐一,内藤幹彦
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] Development of SNIPER(ER) that induces estrogen receptor degradation followed by rapid cell death in breast cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Okuhira, K., Demizu, Y., Ohoka, N., Shibata, N., Hattori, T., Nishimaki-Mogami, T., Kurihara, M., Okuda, H., Naito, M.
  • 学会等名: Ninth AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference: Breakthroughs in Basic and Translational Cancer Research
  • 発表場所: ラハイナ市、米国
• [学会発表] Development of SNIPER(ER) that induces estrogen receptor degradation followed by rapid cell death in breast cancer cells (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎
  • 学会等名: Ninth AACR-Japanese Cancer Association Joint Conference: Breakthroughs in Basic and Translational Cancer Research
  • 発表場所: Lahaina, USA
• [学会発表] 細胞内に局在するタンパク質を標的としたプロテインノックダウン技術の評価 (2013)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] 神経変性疾患原因タンパク質分解誘導剤の創製研究 (2013)
  • 著者名/発表者名: 友重秀介
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] タンパク質ノックダウン法を利用した新治療戦略と低分子の標的タンパク質同定法 (2013)
  • 著者名/発表者名: 石川稔
  • 学会等名: 日本ケミカルバイオロジー学会 第七回年会
  • 発表場所: 京都市
• [学会発表] 細胞膜透過性蛍光NTAの設計・合成 (2013)
  • 著者名/発表者名: 加藤雅士
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜市
• [学会発表] 乳癌におけるエストロゲンレセプターの分解を誘導する分子SNIPER(ER)の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎, 出水庸介, 大岡伸通, 柴田識人, 服部隆行, 最上(西巻)知子, 奥田晴宏, 栗原正明, 内藤幹彦
  • 学会等名: 第16回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 北九州市
• [学会発表] Development of small molecules that induce IAP-mediated ubiquitylation and proteasomal degradation of target proteins in a specific manner (2012)
  • 著者名/発表者名: Naito, M., Okuhira, K., Demizu, Y., Itoh, Y., Ishikawa, M., Ohoka, N., Shibata, N., Hattori, T., Nishimaki-Mogami, T., Kurihara, M., Hashimoto, Y.
  • 学会等名: Cell Symposia: Genetics and Chemistry Sharing a Language of Discovery
  • 発表場所: ボストン市、米国
• [学会発表] Development of small molecules that induce IAP-mediated ubiquitylation and proteasomal degradation of target proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Naito, M., Okuhira, K., Ohoka, N., Shibata, N., Hattori, T., Itoh, Y., Ishikawa, M., Hashimoto, Y.
  • 学会等名: The 6th International Conference SUMO, Ubiquitin, UBL Proteins: Implications for Human Diseases
  • 発表場所: ヒューストン市、米国
• [学会発表] M.:Development of SNIPER(ER) that induces estrogen receptor degradation (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuhira, K., Demizu, Y., Ohoka, N., Shibata, N., Hattori, T., Nishimaki-Mogami, T., Kurihara, M., Okuda, H., Naito, M.
  • 学会等名: The 6th International Conference SUMO, Ubiquitin, UBL Proteins: Implications for Human Diseases
  • 発表場所: ヒューストン市、米国
• [学会発表] Degradation of estrogen receptor induced by a small hybrid molecule SNIPER(ER) (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎、出水庸介、大岡伸通、柴田識人、服部隆行、最上(西巻)知子、栗原正明、奥田晴宏、内藤幹彦
  • 学会等名: The 16th JFCR-ISCC
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Development of small molecules that induce IAP-mediated ubiquitylation and proteasomal degradation of target proteins in a specific manner (2012)
  • 著者名/発表者名: 内藤幹彦
  • 学会等名: Cell Symposia: Genetics and Chemistry Sharing a Language of Discovery
  • 発表場所: Boston, USA
• [学会発表] Development of small molecules that induce IAP-mediated ubiquitylation and proteasomal degradation of target proteins (2012)
  • 著者名/発表者名: Naito, M., Okuhira, K., Ohoka, N., Shibata, N., Hattori, T., Itoh, Y., Ishikawa, M., Hashimoto, Y.
  • 学会等名: The 6th International Conference SUMO, Ubiquitin, UBL Proteins: Implications for Human Diseases
  • 発表場所: Houston
• [学会発表] Development of SNIPER(ER) that induces estrogen receptor degradation (2012)
  • 著者名/発表者名: Okuhira, K., Demizu, Y., Ohoka, N., Shibata, N., Hattori, T., Nishimaki-Mogami, T., Kurihara, M., Okuda, H., Naito, M.
  • 学会等名: The 6th International Conference SUMO, Ubiquitin, UBL Proteins: Implications for Human Diseases
  • 発表場所: Houston
• [学会発表] プロテインノックダウン法によるエストロゲンレセプターの分解 (2012)
  • 著者名/発表者名: 奥平 桂一郎, 出水 庸介, 大岡 伸通, 柴田 識人, 服部 隆行, 最上（西巻） 知子, 栗原 正明, 奥田 晴宏, 内藤 幹彦
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] プロテインノックダウン法を利用したエストロゲン受容体分解誘導剤の開発 (2012)
  • 著者名/発表者名: 元井 宏美, 出水 庸介, 佐藤 由紀子, 奥平 桂一郎, 内藤 幹彦, 栗原 正明
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] 細胞内に局在するタンパク質を標的としたプロテインノックダウン技術の検討 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎、大岡伸通、最上（西巻）知子、伊藤幸裕、石川稔、橋本祐一、内藤幹彦
  • 学会等名: 第15回日本がん分子標的治療学会
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] 抗がん剤、がん分子標的治療薬の作用機序と薬剤耐性の分子機構 (2011)
  • 著者名/発表者名: 内藤幹彦
  • 学会等名: 第55回日本薬学会関東支部大会(招待講演)
  • 発表場所: 船橋
• [学会発表] プロテインノックダウン法によるエストロゲン受容体の分解 (2011)
  • 著者名/発表者名: 奥平桂一郎、出水庸介、大岡伸通、柴田識人、服部隆行、最上（西巻）知子、栗原正明、奥田晴宏、内藤幹彦
  • 学会等名: 第70回日本癌学会学術総会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] Protein Knockdown: Selective Degradation of Target Proteins in Cells Using Methyl Bestatin-ligand Hybrid Molecules (2011)
  • 著者名/発表者名: Minoru Ishikawa, Yukihiro Itoh, Risa Kitaguchi, Shinichi Sato, Mikihiko Naito, and Yuichi Hashimoto
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • 発表場所: 東京
• [学会発表] Design and Synthesis of ER Degradation Inducer for Protein Knockdown Strategy (2011)
  • 著者名/発表者名: Yosuke Demizu, Hiromi Motoi, Keiichiro Okuhira, Kiyoshi Fukuhara, Haruhiro Okuda, Mikihiko Naito, and Masaaki Kurihara
  • 学会等名: 8th AFMC International Medicinal Chemistry Symposium
  • 発表場所: 東京
• [備考]
  • URL: http://www.nihs.go.jp/dfbg/frame.html
• [備考] 国立医薬品食品衛生研究所 機能生化学部 ホームページ
  • URL: http://www.nihs.go.jp/dfbg/frame.html
• [備考]
  • URL: http://www.nihs.go.jp/dfbg/frame.html
• [産業財産権] アポトーシス阻害タンパク質リガンド－エストロゲン受容体リガンドハイブリッド化合物並びにそれを利用したエストロゲン受容体分解誘導剤及び乳癌、子宮頚癌又は卵巣癌の予防及び治療剤 (2011)
  • 発明者名: 内藤幹彦、奥平桂一郎、出水庸介、栗原正明
  • 権利者名: 内藤幹彦、奥平桂一郎、出水庸介、栗原正明
  • 産業財産権番号: 2011-195081
  • 出願年月日: 2011