ドパミンD2L受容体の細胞内小器官におけるシグナル伝達機構の解明

• 研究課題/領域番号: 23790072
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 生物系薬学
• 研究機関: 東北大学
• 研究代表者: 塩田 倫史 東北大学, 大学院・薬学研究科, 助教 (00374950)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2012年度: 1,820千円 (直接経費: 1,400千円、間接経費: 420千円); 2011年度: 2,600千円 (直接経費: 2,000千円、間接経費: 600千円)
• キーワード: ドパミン D2 受容体 / 細胞内小器官 / シグナル伝達機構 / PDGF 受容体beta / ゴルジ体 / D2 受容体 / 状突起突起伸長 / ドパミン神経 / 黒質緻密部

研究概要

ドパミンD2受容体には選択的スプライシングによりD2LRとD2SRのアイソフォームが存在し、D2LRのシグナル伝達機構にはチロシンキナーゼ受容体の活性化が関与することが示唆されている。私達はD2SRは主に細胞膜に局在し、D2LRは細胞膜だけでなくゴルジ体にも局在することを報告した。しかしながら、ゴルジ体に存在するD2LRの活性化機構とその役割に関しては未だ明らかとされていない。そこで本研究では、細胞内D2LRとPDGF受容体の細胞内シグナル伝達機構における関連性について検討した。HEK293T細胞にD2LRとPDGFR.を共発現した細胞では、ドパミン刺激によるERKとPDGFR.の持続的な活性化が見られた。さらに、リボソームタンパク質S6の持続的なリン酸化によりドパミンD2受容体の蛋白質合成が促進された。それらの活性化はpertussis-toxin,PDGFR阻害剤、dynamininhibitorにより有意に抑制された。また、PDGFR.遺伝子欠損マウスの線条体において、ドパミンD2受容体の蛋白質発現量は有意に減少した。これらの結果より、細胞内ドパミンD2L受容体はPDGFR.を介して持続的なERKの活性化を引き起こし、ドパミンD2受容体の蛋白質合成を促進することが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] The Novel Cognitive Enhancer ST101 Enhances Acetylcholine Release in Mouse Dorsal Hippocampus Through T-type Voltage-Gated Calcium Channel Stimulation. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Shioda N, Han F, Moriguchi S, Fukunaga K.
  • 雑誌名: J Pharmacol Sci. 巻: 121 ページ: 212-226
  • NAID: 10031165466
  • 査読あり
• [雑誌論文] Decreased CaMKII and PKC activities in specific brain regions are associated with cognitive impairment in neonatal ventral hippocampus-lesioned rats. (2013)
  • 著者名/発表者名: Yabuki Y, Nakagawasai O, Moriguchi S, Shioda N, Onogi H, Tan-No K, Tadano T, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Neuroscience 巻: 234 ページ: 103-115
  • DOI: 10.1016/j.neuroscience.2012.12.048
  • 査読あり
• [雑誌論文] Expression of a truncated form of the endoplasmic reticulum chaperone protein, sigma-1 receptor, promotes mitochondrial energy depletion and apoptosis. (2012)
  • 著者名/発表者名: Norifumi Shioda
  • 雑誌名: J Biol Chem. 巻: 287(28) 号: 28 ページ: 23318-23331
  • DOI: 10.1074/jbc.m112.349142
  • 査読あり
• [雑誌論文] The T-type voltage-gated calcium channel as a molecular target of the novel cognitive enhancer ST101 : Enhancement of long-term potentiation and CaMKll autophosphorylation in rat cortical slices. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shigeki Moriguchi
  • 雑誌名: J Neurochem. 巻: 121(1) 号: 1 ページ: 44-53
  • DOI: 10.1111/j.1471-4159.2012.07667.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant hippocampal spine morphology and impaired memory formation in neuronal platelet-derived growth factor beta-receptor lacking mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Moriguchi S, Oya T, Ishii T, Shen J, Matsushima T, Nishijo H, Sasahara M, Fukunaga K.
  • 雑誌名: Hippocampus 巻: 22(6) 号: 6 ページ: 1371-1378
  • DOI: 10.1002/hipo.20973
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel dopamine D2 receptor signaling through proteins interacting with the third cytoplasmic loop (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K, Shioda N
  • 雑誌名: Mol Neurobiol 巻: 45(1) ページ: 144-52
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal dendritic spine morphology and its signal transduction mechanisms in mental retardation (2012)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Fukunaga K
  • 雑誌名: Seikagaku 巻: 83(12) ページ: 1113-7
  • NAID: 10030345941
  • 査読あり
• [雑誌論文] Novel dopamine D2 receptor signaling through proteins interacting with the third cytoplasmic loop. (2012)
  • 著者名/発表者名: Fukunaga K, Shioda N.
  • 雑誌名: Mol Neurobiol. 巻: 45 号: 1 ページ: 144-152
  • DOI: 10.1007/s12035-011-8227-8
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant hippocampal spine morphology and impaired memory formation in neuronal platelet-derived growth factor beta-receptor lacking mice. (2012)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Moriguchi S, Oya T, Ishii Y, Shen J, Matsushima T, Nishijo H, Sasahara M, Fukunaga K
  • 雑誌名: Hippocampus 巻: in press
  • 査読あり
• [雑誌論文] Regulation of Dopaminergic Neuronal Activity by Heart-type Fatty Acid Binding Protein in the Brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Shioda N, Owada Y, Fukunaga K
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 巻: 131 ページ: 497-501
  • NAID: 130000678828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurochemical mechanisms of a novel Alzheimer's disease therapeutics on improvement of cognition and depressive behavior (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Yamamoto Y, Han F, Moriguchi S, Fukunaga K
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 巻: 131 ページ: 505-511
  • NAID: 130000678830
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional roles of constitutively active calcineurin in delayed neuronal death after brain ischemia (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Fukunaga K
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi 巻: 131 ページ: 13-20
  • NAID: 130000451520
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopamine D2 receptor as a novel target molecule for heart-type fatty acid binding protein (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Yamamoto Y, Owada Y, Fukunaga K
  • 雑誌名: Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi 巻: 31(3) ページ: 125-30
  • NAID: 10029094334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) activity is associated with abnormal dendritic spine morphology in the ATRX mutant mouse brain (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Beppu H, Fukuda T, Li E, Kitajima I, Fukunaga K
  • 雑誌名: J Neurosci 巻: 31 ページ: 346-358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase C activities mediate extracellular glucose-regulated hippocampal synaptic efficacy (2011)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Oomura Y, Shioda N, Han F, Hori N, Aou S, Fukunaga K
  • 雑誌名: Mol Cell Neurosci 巻: 46 ページ: 101-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct cardioprotective effects of 17beta-estradiol and dehydroepiandrosterone on pressure overload-induced hypertrophy in ovariectomized female rats (2011)
  • 著者名/発表者名: Tagashira H, Bhuiyan MS, Shioda N, Fukunaga K
  • 雑誌名: Menopause 巻: 18(12) ページ: 1317-26
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced expressionof the ATRX gene, a chromatin-remodeling factor, causes hippocampal dysfunction in mice (2011)
  • 著者名/発表者名: Nogami T, Beppu H, Tokoro T, Moriguchi S, Shioda N, Fukunaga K, Ohtsuka T, Ishii Y, Sasahara M, Shimada Y, Nishijo H, Li E, Kitajima I
  • 雑誌名: Hippocampus 巻: 21 ページ: 678-687
  • 査読あり
• [雑誌論文] CaMK IIδB mediates aberrant NCX1 expression and the imbalance of NCX1/SERCA in transverse aortic constriction-induced failing heart (2011)
  • 著者名/発表者名: Lu YM, Huang J, Shioda N, Fukunaga K, Shirasaki Y, Li XM, Han F
  • 雑誌名: PLos One 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] CaMKIIδB Mediates Aberrant NCX1 Expression and the Imbalance of NCX1/SERCA in Transverse Aortic Constriction-Induced Failing Heart. (2011)
  • 著者名/発表者名: Lu YM, Huang J, Shioda N, Fukunaga K, Shirasaki Y, Li XM, Han F
  • 雑誌名: PLoS One. 巻: 6
  • 査読あり
• [雑誌論文] Distinct cardioprotective effects of 17β-estradiol and dehydroepiandrosterone on pressure overload-induced hypertrophy in ovariectomized female rats. (2011)
  • 著者名/発表者名: Tagashira H, Bhuiyan S, Shioda N, Fukunaga K
  • 雑誌名: Menopause. 巻: 18 ページ: 1317-1326
  • 査読あり
• [雑誌論文] Aberrant calcium/calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) activity is associated with abnormal dendritic spine morphology in the ATRX mutant mouse brain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Beppu H, Fukuda T, Li E, Kitajima I, Fukunaga K
  • 雑誌名: J. Neurosci. 巻: 31 ページ: 346-358
  • 査読あり
• [雑誌論文] Ca(2+)/calmodulin-dependent protein kinase II and protein kinase C activities mediate extracellular glucose-regulated hippocampal synaptic efficacy. (2011)
  • 著者名/発表者名: Moriguchi S, Oomura Y, Shioda N, Han F, Hori N, Aou S, Fukunaga K
  • 雑誌名: Mol. Cell Neurosci. 巻: 46 ページ: 101-107
  • 査読あり
• [雑誌論文] Reduced expression of the ATRX gene, a chromatin-remodeling factor, causes hippocampal dysfunction in mice. (2011)
  • 著者名/発表者名: Nogami T, Beppu H, Tokoro T, Moriguchi S, Shioda N, Fukunaga K, Ohtsuka T, Ishii Y, Sasahara M, Shimada Y, Nishijo H, Li E, Kitajima I
  • 雑誌名: Hippocampus 巻: 21 ページ: 678-687
  • 査読あり
• [雑誌論文] Abnormal dendritic spine morphology and its signal transduction mechanisms in mental retardation. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioda N and Fukunaga K
  • 雑誌名: Seikagaku 巻: 83 ページ: 1113-1117
  • NAID: 10030345941
  • 査読あり
• [雑誌論文] Dopamine D2 receptor as a novel target molecule for heart-type fatty acid binding protein. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Yamamoto Y, Owada Y, Fukunaga K
  • 雑誌名: Nihon Shinkei Seishin Yakurigaku Zasshi. 巻: 31 ページ: 125-130
  • NAID: 10029094334
  • 査読あり
• [雑誌論文] Neurochemical mechanisms of a novel Alzheimer's disease therapeutics on improvement of cognition and depressive behavior. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioda N, Yamamoto Y, Han F, Moriguchi S, Fukunaga K
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi. 巻: 131 ページ: 505-511
  • NAID: 130000678830
• [雑誌論文] Regulation of dopaminergic neuronal activity by heart-type fatty acid binding protein in the brain. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yamamoto Y, Shioda N, Owada Y, Fukunaga K
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi. 巻: 131 ページ: 497-501
  • NAID: 130000678828
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional roles of constitutively active calcineurin in delayed neuronal death after brain ischemia. (2011)
  • 著者名/発表者名: Shioda N and Fukunaga K
  • 雑誌名: Yakugaku Zasshi. 巻: 131 ページ: 13-20
  • NAID: 130000451520
  • 査読あり
• [学会発表] 福永浩司ドパミンD2受容体を介したCaMKIIdelta3核内移行制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 塩田倫史、澤井優広
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] ドパミンD2受容体を介したCaMKIIδ3核内移行制御機構 (2013)
  • 著者名/発表者名: 塩田倫史、澤井優広、福永浩司
  • 学会等名: 第86回日本薬理学会年会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 神経細胞死における新規シグマ-1受容体スプライスバリアントの機能的役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 塩田倫史、福永浩司
  • 学会等名: 第39回日本脳科学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 神経細胞死における新規シグマ-1 受容体スプライスバリアントの機能的役割 (2012)
  • 著者名/発表者名: 塩田倫史、福永浩司
  • 学会等名: 第39 回 日本脳科学会
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] プロテインホスファターゼ1 は CaMKIIdelta3 の核内移行を制御する (2012)
  • 著者名/発表者名: 塩田倫史、澤井優広、福永浩司
  • 学会等名: 第 35 回日本神経科学大会
  • 発表場所: 名古屋
• [学会発表] 黒質ドパミン神経細胞におけるプロテインホスファターゼ１によるCaMKIIδ3 核内移行制御機構の解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 澤井優広、塩田倫史、福永浩司
  • 学会等名: 第11回 次世代を担う若手ファーマ・バイオフォーラム2012
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 新規シグマ1受容体によるミトコンドリア機能調節と神経細胞死 (2012)
  • 著者名/発表者名: 塩田 倫史、石川 潔、福永 浩司
  • 学会等名: 第85回 日本薬理学会年会
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Identification and characterization of a novel sigma-1 receptor splicing variant in mouse brain Society for neuroscience (2011)
  • 著者名/発表者名: N. Shioda, K. Ishikawa, K. Fukunaga
  • 学会等名: Neuroscience meeting 2011
  • 発表場所: Washington, DC, USA
• [学会発表] Identification and characterization of a novel sigma-1 receptor splicing variant in mouse brain (2011)
  • 著者名/発表者名: N. Shioda, K. Ishikawa, K. Fukunaga
  • 学会等名: Neuroscience 2011
  • 発表場所: Washington, DC, USA
• [学会発表] プロテインホスファターゼ 1 による CaMKIIδ3 の核内移行制御とその機能的役割
  • 著者名/発表者名: 澤井優広、塩田倫史、福永浩司
  • 学会等名: 日本生化学会 東北支部 第78回 例会・シンポジウム
  • 発表場所: 山形
• [備考]
  • URL: http://www.pharm.tohoku.ac.jp/~yakuri/yakuri_top.html