腎不全患者で頻発する薬剤性横紋筋融解症の発症機構の解明と薬物適正使用法の確立

• 研究課題/領域番号: 23790607
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 応用薬理学
• 研究機関: 京都薬科大学
• 研究代表者: 辻本 雅之 京都薬科大学, 薬学部, 講師 (90372739)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2013
• 研究課題ステータス: 完了 (2013年度)
• 配分額: 4,420千円 (直接経費: 3,400千円、間接経費: 1,020千円); 2013年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2012年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円); 2011年度: 1,430千円 (直接経費: 1,100千円、間接経費: 330千円)
• キーワード: 末期腎不全 / 尿毒症物質 / 横紋筋融解症 / スタチン / 筋毒性 / 末期腎不全患者 / 有害事象 / CYP3A4 / OATP1B1

研究概要

本研究では、末期腎不全患者において生じる薬剤性横紋筋融解症の発症機構の解明を目指した。本研究成果により、末期腎不全患の体内に蓄積した尿毒症物質が、様々な薬剤の解毒に関与する酵素（チトクロームP450）の機能低下を引き起こすことを明らかにした。また、尿毒症物質は、横紋筋融解症を引き起こすスタチン系高脂血症治療薬の横紋筋毒性を増強すること、この増強にメバロン酸及びゲラニルゲラニルピロリン酸の欠乏が関与していることを明らかにした。以上のことから、末期腎不全患者において生じやすいスタチンによる横紋筋融解症の回避には、メバロン酸及びゲラニルゲラニルピロリン酸の補充が有益であることが示唆された。

研究成果

• [雑誌論文] Possibility of Decrease in CYP1A2 Function in Patients With End-Stage Renal Disease (2014)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Tsujimoto, Sari Sugimoto, Makiko Nagatomo, Taku Furukubo, Satoshi Izumi, Tomoyuki Yamakawa, Tetsuya Minegaki and Kohshi Nishiguchi
  • 雑誌名: Ther Apher Dial 巻: 18 号: 2 ページ: 174-180
  • DOI: 10.1111/1744-9987.12100
  • 査読あり
• [雑誌論文] Effects of decreased vitamin D and accumulated uremic toxin on human CYP3A4 activity in patients with end-stage renal disease (2013)
  • 著者名/発表者名: Tsujimoto M, Nagano Y, Hosoda S, Shiraishi A, Miyoshi A, Hiraoka S, Furukubo T, Izumi S, Yamakawa T, Minegaki T, Nishiguchi K.
  • 雑誌名: Toxins 巻: 5 号: 8 ページ: 1475-1485
  • DOI: 10.3390/toxins5081475
  • 査読あり
• [雑誌論文] Influence of Serum in Hemodialysis Patients on the Expression of Intestinal and Hepatic Transporters for the Excretion of Pravastatin (2012)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Tsujimoto, Daisuke Hatozaki, Daisuke Shima, Hitoshi Yokota, Taku Furukubo, Satoshi Izumi, Tomoyuki Yamakawa, Tetsuya Minegaki, Kohshi Nishiguchi
  • 雑誌名: Ther. Apher. Dial 巻: 16 号: 6 ページ: 580-587
  • DOI: 10.1111/j.1744-9987.2012.01100.x
  • 査読あり
• [雑誌論文] 末期腎不全時に腎外クリアランスが変動する薬剤とその要因 (2012)
  • 著者名/発表者名: 辻本雅之、峯垣哲也、西口工司
  • 雑誌名: 日本腎臓病薬物療法学会誌 巻: 1 ページ: 3-13
  • NAID: 130006618449
  • 査読あり
• [学会発表] 末期腎不全患者血清を長期暴露した横紋筋細胞の作製とその機能評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 筒井孝治、辻本雅之、内山仁、島田奈央美、新田彩佳、木村朱李、佐伯崇、結城絵理子、吉田拓弥、和泉智、山川智之、峯垣哲也、立木秀尚、西口工司
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] ヒト横紋筋モデル細胞を用いたスタチンによる横紋筋障害への尿毒症物質の関与とその増強メカニズムの検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 内山仁、辻本雅之、荻野仁未、小田智子、新本唯一、筒井孝治、島田奈央美、新田彩佳、吉田拓弥、和泉智、山川智之、峯垣哲也、立木秀尚、西口工司
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本
• [学会発表] 末期腎不全患者血清を長期暴露した横紋筋細胞の作製とその機能評価 (2014)
  • 著者名/発表者名: 筒井孝治、辻本雅之、内山仁、島田奈央美、新田彩佳、木村朱李、佐伯崇、結城絵理子、吉田拓弥、古久保拓、和泉智、山川智之、峯垣哲也、立木秀尚、西口工司
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本県熊本市
• [学会発表] ヒト横紋筋モデル細胞を用いたスタチンによる横紋筋障害への尿毒症物質の関与とその増強メカニズムの検討 (2014)
  • 著者名/発表者名: 内山仁、辻本雅之、荻野仁未、小田智子、新本唯一、島田奈央美、筒井孝治、新田彩佳、吉田拓弥、古久保拓、和泉智、山川智之、峯垣哲也、立木秀尚、西口工司
  • 学会等名: 日本薬学会第134年会
  • 発表場所: 熊本県熊本市
• [学会発表] The Influence of Vitamin D and Uremic Toxins on Human CYP3A4 Activity and Expression (2013)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Tsujimoto, Yui Nagano, Satomi Hosoda, Asuka Shiraishi, Ayaka Miyoshi, Shima Hiraoka, Taku Furukubo, Satoshi Izumi, Tomoyuki Yamakawa, Tetsuya Minegaki and Kohshi Nishiguchi
  • 学会等名: Annual Meeting American College of Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Bethesda, MD, U.S.A
• [学会発表] ヒト横紋筋モデル細胞における尿毒症物質によるスタチン毒性増強に及ぼすメバロン酸の影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 内山仁、辻本雅之、荻野仁未、小田智子、新本唯一、島田奈央美、筒井孝治、新田彩佳、吉田拓弥、古久保拓、和泉智、山川智之、峯垣哲也、西口工司
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] The Influence of Vitamin D and Uremic Toxins on Human CYP3A4 Activity and Expression. (2013)
  • 著者名/発表者名: Masayuki Tsujimoto, Yui Nagano, Satomi Hosoda, Asuka Shiraishi, Ayaka Miyoshi, Shima Hiraoka, Taku Furukubo, Satoshi Izumi, Tomoyuki Yamakawa, Tetsuya Minegaki and Kohshi Nishiguchi.
  • 学会等名: Annual Meeting American College of Clinical Pharmacology
  • 発表場所: Bethesda, MD, U.S.A
• [学会発表] OATP1B1を介したSN-38取り込みに及ぼす末期腎不全患者血清成分と血清アルブミンとの協同作用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 須本真理子、辻本雅之、住本菜摘、落合 愛、小出博義、勝部友理恵、北条亜矢子、中川智加、松本光司、小川佳織、神原健吾、鳥居奈央、吉田拓弥、古久保拓、和泉 智、山川智之、峯垣哲也、西口工司
  • 学会等名: 第7回日本腎臓病薬物療法学会学術集会・総会
  • 発表場所: 広島県広島市
• [学会発表] 末期腎不全患者における腎外クリアランス変動および有害事象発現増大メカニズムの解明－イリノテカン活性代謝物SN-38の薬物動態変動および有害事象増強メカニズム－ (2013)
  • 著者名/発表者名: 辻本雅之、勝部友理恵、小出博義、落合 愛、北条亜矢子、古久保拓、和泉 智、山川智之、峯垣哲也、西口工司
  • 学会等名: 第63回日本薬学会近畿支部総会・大会
  • 発表場所: 京都府京田辺市
• [学会発表] 有機アニオン輸送ポリペプチド1B1を介したSN-38の肝取り込みに及ぼす尿毒症物質の影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 小出博義、辻本雅之、落合愛、勝部友理恵、北条亜矢子、住本菜摘、須本真理子、中川智加、松本光司、小川佳織、神原健吾、鳥居奈央、志摩大介、古久保拓、和泉智、山川智之、峯垣哲也、西口工司
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ヒト横紋筋モデル細胞における尿毒症物質によるスタチン毒性増強におよぼすメバロン酸の影響 (2013)
  • 著者名/発表者名: 内山仁、辻本雅之、荻野仁未、小田智子、新本唯一、島田奈央美、筒井孝治、新田彩佳、吉田拓弥、古久保拓、和泉智、山川智之、峯垣哲也、西口工司
  • 学会等名: 日本薬学会第133年会
  • 発表場所: 横浜
• [学会発表] ヒト横紋筋モデル細胞におけるインドキシル硫酸によるスタチン系薬物の細胞毒性増強メカニズムの解明 (2012)
  • 著者名/発表者名: 小田智子、辻本雅之、荻野仁未、新本唯一、吉田拓弥、古久保拓、和泉智、山川智之、峯垣哲也、西口工司
  • 学会等名: 第22回日本医療薬学会年会
  • 発表場所: 新潟
• [学会発表] CYP3A4発現量に及ぼす健常者血清と末期腎不全患者血清との相違性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 新本唯一、辻本雅之、白石明日香、永野唯、細田さとみ、島田奈央美、筒井孝治、新田彩佳、古久保拓、和泉智、山川智之、峯垣哲也、西口工司
  • 学会等名: 第20回クリニカルファーマシーシンポジウムウム
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 末期腎不全患者血清による薬物代謝酵素CYP3A4の発現低下 (2012)
  • 著者名/発表者名: 細田さとみ、辻本雅之、白石明日香、永野唯、島田奈央美、筒井孝治、新田彩佳、古久保拓、和泉智、山川智之、志摩大介、峯垣哲也、西口工司
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 札幌
• [学会発表] CYP3A4発現量に及ぼす健常者血清と末期腎不全患者血清の相違性 (2012)
  • 著者名/発表者名: 新本唯一、辻本雅之、白石明日香、永野唯、細田さとみ、島田奈央美、筒井孝治、新田彩佳、古久保拓、和泉智、山川智之、峯垣哲也、西口工司
  • 学会等名: 医療薬学フォーラム2012/第20回クリニカルファーマシーシンポジウム
  • 発表場所: 福岡
• [学会発表] 末期腎不全患者血清による薬物代謝酵素CYP3A4の発現低下 (2012)
  • 著者名/発表者名: 細田さとみ, 辻本雅之, 白石明日香，永野 唯, 島田 奈央美，筒井 孝治，新田 彩佳，古久保拓, 和泉 智, 山川智之，志摩大介，峯垣哲也，西口工司
  • 学会等名: 日本薬学会第132年会
  • 発表場所: 北海道大学（札幌市）
• [学会発表] 末期腎不全患者に蓄積する尿毒症物質によるスタチン毒性の増強作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 白石明日香,辻本雅之,永野唯,木村早希,細田さとみ,荻野仁未,小田智子,新本唯一,吉田拓弥,古久保拓,和泉智,山川智之
  • 学会等名: 第32回日本臨床薬理学会年
  • 発表場所: 浜松
• [学会発表] 末期腎不全患者血清による薬物代謝酵素CYP3A4の発現低下 (2011)
  • 著者名/発表者名: 永野唯,辻本雅之,白石明日香,木村早希,細田さとみ,荻野仁未,小田智子,新本唯一,古久保拓,和泉智,山川智之,志摩大介,峯垣哲也,西口工司
  • 学会等名: 第5回日本腎と薬剤研究会学術大会2011
  • 発表場所: 小倉
• [学会発表] 末期腎不全患者に蓄積する尿毒症物質によるスタチン毒性の増強作用 (2011)
  • 著者名/発表者名: 白石明日香, 辻本雅之, 永野 唯, 木村早希, 細田さとみ, 荻野仁未, 小田智子, 新本唯一, 吉田拓弥, 古久保拓, 和泉 智, 山川智之
  • 学会等名: 第32回日本臨床薬理学会年会
  • 発表場所: アクトシティ浜松（浜松市）