Notchシグナル活性化幹細胞による腸管上皮再生機構の解析

• 研究課題/領域番号: 23790777
• 研究種目: 若手研究(B)
• 配分区分: 基金
• 研究分野: 消化器内科学
• 研究機関: 東京医科歯科大学
• 研究代表者: 岡本 隆一 東京医科歯科大学, 医歯学総合研究科, 准教授 (50451935)
• 研究期間 (年度): 2011 – 2012
• 研究課題ステータス: 完了 (2012年度)
• 配分額: 4,290千円 (直接経費: 3,300千円、間接経費: 990千円); 2012年度: 1,560千円 (直接経費: 1,200千円、間接経費: 360千円); 2011年度: 2,730千円 (直接経費: 2,100千円、間接経費: 630千円)
• キーワード: 炎症性腸疾患 / Notchシグナル / 腸管上皮 / 上皮幹細胞 / 粘膜再生 / 腸管上皮初代培養 / オルガノイド / Notch活性化 / 細胞移植

研究概要

Notchシグナル活性化・腸管上皮幹細胞の可視化による上皮培養技術の開発に取り組み、Lgr5遺伝子の発現制御下にEGFPを発現するマウスの腸上皮を、幹細胞を豊富に含むオルガノイドとして安定して培養し得る技術を確立した。同オルガノイドにつき、腸炎モデルへの移植により、腸上皮を再構成し長期生着する事を確認した。上記成果は、腸上皮培養が上皮再生治療へも応用可能である事を示した重要な成果と考えられる。

研究成果

• [雑誌論文] The acquisition of malignant potential in colon cancer is regulated by the stabilization of Atonal homolog 1 protein. (2013)
  • 著者名/発表者名: Kano Y
  • 雑誌名: Biochem. Biophys. Res. Commun. 巻: 432 号: 1 ページ: 175-181
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2013.01.034
  • 査読あり / オープンアクセス
• [雑誌論文] Wnt5a Signaling Mediates Biliary Differentiation of Fetal Hepatic Stem/Progenitor Cells (2013)
  • 著者名/発表者名: Kakinuma S, Kiyohashi K, Kamiya A, Sakamoto N, Nitta S, Yamanaka H, YoshinoK, Fujiki J, Murakawa M, Kusano-Kitazume A, Shimizu H, Okamoto R, Azuma S, Nakagawa M, Asahina Y, Tanimizu N, Kikuchi A, Nakauchi H, and *WatanabeM
  • 雑誌名: Hepatology 巻: (in press) 号: 6 ページ: 2502-2513
  • DOI: 10.1002/hep.26293
  • 査読あり
• [雑誌論文] Bone marrow-mesenchymal stem cells are a major source of interleukin-7 and sustain colitis by forming the niche for colitogenic CD4+ memory T cells. (2013)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Nakamura T, Watanabe M et al
  • 雑誌名: Gut. 巻: 62 号: 8 ページ: 1142-1152
  • DOI: 10.1136/gutjnl-2012-302029
  • 査読あり
• [雑誌論文] Real-time analysis of P-glycoprotein-mediated drug transport across primary intestinal epithelium three-dimensionally cultured in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizutani T, Nakamura T, et al
  • 雑誌名: Biochem Biophys Res Commun 巻: 419 号: 2 ページ: 238-243
  • DOI: 10.1016/j.bbrc.2012.01.155
  • 査読あり
• [雑誌論文] The development of colitogenic CD4+ T cells is regulated by IL-7 in collaboration with natural killer cell function in a murine model of colitis (2012)
  • 著者名/発表者名: Yamaji O, Totsuka T
  • 雑誌名: J Immunol 巻: 188 号: 6 ページ: 2524-2536
  • DOI: 10.4049/jimmunol.1100371
  • 査読あり
• [雑誌論文] Functional engraftment of colon epithelium expanded in vitro from a single adult Lgr5+stem cell (2012)
  • 著者名/発表者名: Yui S, Nakamura T, Sato T, Nemoto Y, Mizutani T, Zheng X, Ichinose S, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Clevers H, and Watanabe M
  • 雑誌名: Nature Medicine 巻: 18 号: 4 ページ: 618-623
  • DOI: 10.1038/nm.2695
  • 査読あり
• [雑誌論文] Endoscopic ultrasound with double-balloon endoscopy for the diagnosis of inverted Meckel'sdiverticulum: a case report (2012)
  • 著者名/発表者名: Araki A, Tsuchiya K, Oshima S, Okada E,Suzuki S, Akiyama JM, Fujii T, OkamotoR, Watanabe M
  • 雑誌名: J Med Case Rep 巻: 6(1) 号: 1 ページ: 328-328
  • DOI: 10.1186/1752-1947-6-328
  • 査読あり
• [雑誌論文] Longitudinal cell formation in the entire human small intestine is correlated with the localization of Hath1 and Klf4 (2011)
  • 著者名/発表者名: Iwasaki M, Tsuchiya K, Suzuki S, Watanabe M, et al
  • 雑誌名: J Gastroenterol 巻: 46 号: 2 ページ: 191-202
  • DOI: 10.1007/s00535-010-0346-x
  • NAID: 10029027237
  • 査読あり
• [雑誌論文] Luminal CD4+ T cells penetrate gut epithelial monolayers and egress from lamina propria to blood circulation (2011)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Watanabe M
  • 雑誌名: Gastroenterology 巻: 141 号: 6 ページ: 2130-2139
  • DOI: 10.1053/j.gastro.2011.08.035
  • 査読あり
• [雑誌論文] Suppression of Hath1 gene expression directly regulated by Heslvia Notch signaling is associated with goblet cell depletion in ulcerative colitis (2011)
  • 著者名/発表者名: Zheng X, Nakamura T, et al
  • 雑誌名: Inflamm Bowel Dis 巻: 17 号: 11 ページ: 2251-2260
  • DOI: 10.1002/ibd.21611
  • 査読あり
• [学会発表] 炎症性腸疾患における上皮再生機構の解明と粘膜再生治療への応用 (2013)
  • 著者名/発表者名: 岡本隆一、村野竜朗、渡辺守
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島
  • 年月日: 2013-03-23
• [学会発表] 腸管上皮Notch-Hes1シグナルによるIL-22誘導性抗菌応答の制御 (2013)
  • 著者名/発表者名: 村野竜朗、岡本隆一、渡辺守
  • 学会等名: 第31回サイトプロテクション研究会
  • 発表場所: 京都
  • 年月日: 2013-03-15
• [学会発表] Notch signaling regulates expression of Bestrophin-4, a novelenterocyte-specific HCO3-/Cl- channel, in human intestinal epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Go Ito, Ryuichi Okamoto, Satoru Fujii, Hiromichi Shimizu, Tatsuro Murano, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: UEGW2012
  • 発表場所: Amsterdam
  • 年月日: 2012-11-23
• [学会発表] Notch signaling and TNF-alpha synergistically up-regulate OLFM4expression in human intestinal epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Okamoto, Go Ito, Satoru Fujii, Hiromichi Shimizu, Tatsuro Murano, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: UEGW2012
  • 発表場所: Amsterdam
  • 年月日: 2012-11-23
• [学会発表] Identification of Notch ligand expressing cells in normal and inflamed intestinal mucosa (2012)
  • 著者名/発表者名: Hiromichi Shimizu, Ryuichi Okamoto, Tatsuro Murano, Go Ito, Satoru Fujii, Morio-Akiyama Junko, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, MamoruWatanabe
  • 学会等名: Asian IBD Symposium Seoul 2012.
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2012-11-03
• [学会発表] Notch pathway and TNF-a synergistically up-regulatesOLFM4 expression in the inflamed mucosa of the human intestine (2012)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Okamoto, Morio-AkiyamaJunko, Hiromichi Shimizu, Tatsuro Murano, Go Ito, Satoru Fujii, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: Asian IBD Symposium Seoul 2012.
  • 発表場所: Seoul
  • 年月日: 2012-11-03
• [学会発表] Establishment of novel bio-screening methods using cultured intestinal epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R
  • 学会等名: The 1st International Symposium on Chemical Biology of Natural Products: Target ID and Regulation of Bioactivity.
  • 発表場所: Kyoto
  • 年月日: 2012-10-31
• [学会発表] The acquisition of cancer stemness in colon cancer by the Atoh1 protein stabilization (2012)
  • 著者名/発表者名: Kano Y, Tsuchiya K, Horita N, Zheng X, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: ISSCR2012.
  • 発表場所: Yokohama
  • 年月日: 2012-06-14
• [学会発表] Regeneration of damaged colon epithelium by transplanted colon Lgr5+ stem cells maintained and expanded in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Yui S, Nakamura T, Nemoto Y, Mizutani T, Fukuda M, Nozaki K, Yamauchi Y, Mochizuki W, Zheng X, Nagaishi T, Okamoto R, Tsuchiya K, Watanabe M
  • 学会等名: 第10回幹細胞シンポジウム.
  • 発表場所: 淡路島
  • 年月日: 2012-06-01
• [学会発表] Colitogenic effector memory CD4+ T cells develop TH1/TH17 mediated interstitial pneumonia independent to intestinal bacterial antigens (2012)
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Kanai T, Okamoto R, Tsuchiya K, Nakamura T, Matsumoto S, Watanabe M
  • 学会等名: AGA.
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2012-05-22
• [学会発表] Notch signaling regulates expression of Gelsolin superfamily genes, Gelsolin and Scinderin, and promotes re-assembly of actin cytoskelton in human intestinal epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Okamoto,Tatsuro Murano, Go Ito, Satoru Fujii, Hiromichi Shimizu, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: DDW 2012
  • 発表場所: SanDiego
  • 年月日: 2012-05-21
• [学会発表] Real-time analysis of p-glycoprotein-mediated drugtransport across primary intestinal epithelial cellsthree-dimensionally cultured in vitro (2012)
  • 著者名/発表者名: Mizutani T, Nakamura T, Morikawa R, Fukuda M, Mochizuki W, Yamauchi Y, Nozaki K, Yui S, Okamoto R, Tsuchiya K, Watanabe M
  • 学会等名: DDW2012.
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2012-05-21
• [学会発表] Hes1 promotes IL-22-mediated epithelial regeneration through enhancement of STAT3-dependent transcription in human intestinal epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Murano, Ryuichi Okamoto, Go Ito, Satoru Fujii, Hiromichi Shimizu, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: DDW 2012
  • 発表場所: SanDiego
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] The acquisition of cancer stemness in colon cancer by the Atoh1 protein stabilization (2012)
  • 著者名/発表者名: Kano Y, Tsuchiya K, Horita N, Zheng X, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M
  • 学会等名: DDW2012.
  • 発表場所: San Diego
  • 年月日: 2012-05-19
• [学会発表] Notch-Hes1 pathway and TNF- synergistically up-regulates OLFM4 expression in the inflamed mucosa of the human intestine (2012)
  • 著者名/発表者名: Ryuichi Okamoto, Go Ito, SatoruFujii, Hiromichi Shimizu, Tatsuro Murano, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: 6thKorea-Japan IBD Symposium
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-01-28
• [学会発表] Hes1 promotes IL-22-mediated epithelial regeneration through enhancement of STAT3-dependent transcription in human intestinal epithelial cells (2012)
  • 著者名/発表者名: Tatsuro Murano, Ryuichi Okamoto, Go Ito, Satoru Fujii, Hiromichi Shimizu, Kiichiro Tsuchiya, Tetsuya Nakamura, Mamoru Watanabe
  • 学会等名: 6th Korea-Japan IBD Symposium
  • 発表場所: Tokyo
  • 年月日: 2012-01-28
• [学会発表] Regeneration of damaged colonic tissue by transplanted colonic epithelial stem cells maintained and expanded in vitro. (2011)
  • 著者名/発表者名: Yui S., Okamoto R. et al.
  • 学会等名: GI Research Academy 2011.
  • 発表場所: 京都
• [学会発表] Notch-Hes1 pathway and TNF-α synergistically up-regulates OLFM4 expression in the inflamed mucosa of the human intestine. (2011)
  • 著者名/発表者名: Okamoto R. et al.
  • 学会等名: DDW 2011.
  • 発表場所: シカゴ
• [学会発表] Hes1 promotes IL-22-Mediated epithelial regeneration through enhancement of STAT3-Dpendent transcription in human intestinal epithelial cells.
  • 著者名/発表者名: Murano T, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M et al
  • 学会等名: DDW2012
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] The acquisition of cancer stemness in colon cancer by the Atoh1 protein stabilization.
  • 著者名/発表者名: Kano Y, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M et al
  • 学会等名: DDW2012
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Notch signaling regulates expression of Gelsolin superfamily genes, Gelsolin and Scinderin, and promotes re-assembly of actin cytoskelton in human intestinal epithelial cells.
  • 著者名/発表者名: Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M et al
  • 学会等名: DDW2012
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Real-time analysis of p-glycoprotein-mediated drug transport across primary intestinal epitherial cells three-dimensionally cultured in vitro.
  • 著者名/発表者名: Mizutani T, Nakamura T, Okamoto R, Watanabe M et al
  • 学会等名: DDW2012
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Colitogenic effector memory CD4+ T cells develop TH1/TH17 mediated interstitial pneumonia independent to intestinal bacterial antigens.
  • 著者名/発表者名: Nemoto Y, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M et al
  • 学会等名: DDW2012
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Notch pathway and TNF-a synergistically up-regulates OLFM4 expression in the inflamed mucosa of the human intestine.
  • 著者名/発表者名: Okamoto R, Murano T, Watanabe M et al
  • 学会等名: Asian IBD Symposium Seoul 2012
  • 発表場所: Seoul
• [学会発表] 炎症性腸疾患における上皮再生機構の解明と粘膜再生治療への応用
  • 著者名/発表者名: 岡本隆一、村野竜朗、渡辺 守
  • 学会等名: 第99回日本消化器病学会総会
  • 発表場所: 鹿児島
• [学会発表] Flagellin response via TLR5 on basolateral membrane of primary intestinal epithelial cells is regulated by Notch signaling.
  • 著者名/発表者名: Tsuchiya K, Okamoto R, Nakamura T, Watanabe M et al
  • 学会等名: DDW2012
  • 発表場所: San Diego
• [学会発表] Identification of Notch ligand expressing cells in normal and inflamed intestinal mucosa.
  • 著者名/発表者名: Shimizu H, Okamoto R, Watanabe M et al
  • 学会等名: Asian IBD Symposium Seoul 2012
  • 発表場所: Seoul
• [図書] Microscopic Colitis(顕微鏡的腸炎) (2012)
  • 著者名/発表者名: 岡本隆一、渡辺守
  • 出版者: Modern Physician
• [図書] PD-3確定診断困難な多発小腸潰瘍の1例栄養-評価と治療 (2012)
  • 著者名/発表者名: 森尾純子,荒木昭博,岡田英理子,鈴木伸治,土屋輝一郎,藤井俊光,長沼誠,長堀正和,江頭徹哉,齊藤詠子,福島啓太,河合富貴子,藤木純子,櫻井幸,根本泰宏,中川美奈,岡本隆一,東正新,柿沼晴,永石宇司,中村哲也,坂本直哉,渡辺守,河内洋,江石義信
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 腫瘍をめぐるQ&A(Question45)Lgr5とは? (2012)
  • 著者名/発表者名: 伊藤剛、岡本隆一、清水寛路、村野竜朗、水谷知裕、油井史郎、土屋輝一郎、中村哲也、渡辺守
  • 出版者: メディカルレビュー社
• [図書] 炎症と組織再生.FunctionalFood (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡本隆一、渡辺守
  • 出版者: フジメディカル
• [図書] 炎症性腸疾患の診断と治療をめぐる新展開 (2011)
  • 著者名/発表者名: 岡本隆一、渡辺守
  • 出版者: メジカルビュー社
• [図書] 上皮細胞再生による腸炎治療戦略 (2011)
  • 著者名/発表者名: 中村哲也、岡本隆一、渡辺守
  • 出版者: ニューサイエンス社